Маркевич мирон википедия: Неприпустима назва — Вікіпедія

Разное

Содержание

Футбольный тренер Мирон Маркевич: краткая биография, тренерская карьера

Мирон Маркевич, биография и тренерские достижения которого представлены в этой статье, является одним из наиболее известных украинских футбольных тренеров и функционеров. Команды под его руководством неоднократно становились призерами Премьер-Лиги, а также успешно выступали в еврокубках.

Биографические данные

Маркевич Мирон Богданович родился в 1951 году в небольшом городке Винники, расположенном во Львовской области. Первым тренером был его родной отец — Богдан Маркевич. Карьера как игрока была недолгая: с 1970 по 1977 год будущий тренер выступал за дублеров львовских «Карпат», а также за СКА, «Спартак» (Орджоникидзе) и луцкое «Торпедо».

После окончания игровой карьеры Мирон Маркевич не собирался расставаться с футболом. Получив нужное образование во Львовском институте физкультуры и в Высшей школе тренеров, в 1983 году он начинает работать в качестве наставника для молодых спортсменов.

Тренерская карьера

Начав свою тренерскую деятельность в ФК «Волынь» (Луцк), Мирон Маркевич успел за девять лет поработать еще с двумя украинскими командами — «Подолье» (Хмельницкий) и «Кривбасс» (Кривой Рог).

В 1992 году он становится главным тренером родного для себя клуба «Карпаты» (Львов). Здесь он работает на протяжении четырех сезонов. Несмотря на стабильную игру львовской команды, после окончания сезона 1995/1996 его уволили из-за отсутствия значительного прогресса.

Поработав по году опять в «Подолье» и «Кривбассе», Мирон Маркевич опять получил приглашение стать тренером «Карпат». В родном для себя клубе наставник работал с двухгодичным перерывом до 2002 года.

В это время жизнь Мирона Маркевича нельзя назвать легкой и беззаботной. Сначала он очень тяжело переносит смерть отца, затем совершает неудачную попытку закрепиться в роли главного тренера махачкалинского «Анжи», а потом вообще становится жертвой похищения ради выкупа. Но, к счастью, все благополучно обошлось, и Мирон Маркевич начал практически с нуля свою карьеру.

Поработав снова два года в «Карпатах», тренер принял приглашение стать наставником харьковского «Металлиста». Именно здесь раскрылся талант Мирона Маркевича.

За 10 лет из посредственной команды «Металлист» превратился в одного из грандов украинского футбола. Этот клуб уважали и боялись соперники не только во внутреннем чемпионате, но и в еврокубках. Триумфальным стал сезон 2012/2013, когда харьковская команда сумела вмешаться в спор «Динамо» и «Шахтера» за лидерство и сенсационно заняла итоговое второе место.

После смены владельца «Металлиста» Мирон Маркевич перешел в днепропетровский «Днепр». Здесь он с новой командой продолжал добиваться отличных результатов. Помимо третьего места в Чемпионате Украины, «Днепр» сумел дойти до финального матча Лиги Европы, где в упорной борьбе уступил более именитой «Севилье». Несмотря на поражение, Маркевич стал первым в истории независимой Украины тренером, который вывел команду в финал еврокубка.

К сожалению, из-за финансовых проблем и конфликта с владельцем «Днепра», Мирон Богданович ушел в отставку. Сейчас он занимает пост главы Комитета национальных сборных при Федерации футбола Украины.

Непобедимый тренер сборной Украины

В 2010 году Мирону Маркевичу поступило предложение возглавить национальную сборную Украины, совмещая эту должность с работой в «Металлисте». Но, после того как с его клуба сняли 9 очков за «договорной матч», тренер ушел с поста наставника сборной.

Помимо рекордного числа проведенных в качестве тренера матчей внутреннего чемпионата, Мирон Маркевич до сих пор остается единственным непобежденным тренером украинской сборной. Под его руководством главная команда выиграла три матча и один раз разошлась со своими соперниками с миром.

Markevich, Miron Bogdanovich (Маркевич,_Мирон_Богданович) — wikipe.wiki

Miron Bogdanovich Markevich (Ukrainian Miron Bogdanovich Markevich; February 1, 1951, Vinniki, Lviv region, Ukrainian SSR, USSR) — Soviet and Ukrainian footballer, midfielder, coach. Honored Trainer of the Ukrainian SSR (1977). The first and only Ukrainian coach who led the Ukrainian football club to the Eurocup final. Record holder of the Ukrainian Major League in terms of the number of games in the rank of head coach. Since July 2016, he has been the head of the national teams committee of the UAF. Born in Vinniki (Lviv region, Ukrainian SSR). In the period from 1970 to 1977 he played in the Lviv «Karpaty» and SKA, «Spartak» from Ordzhonikidze, «Torpedo» (Lutsk). In 1983 he graduated from the Higher School of Coaches in Moscow. After studying there he headed the team of the second league «Torpedo» (Lutsk), in which he worked from 1984 to June 1992. Since July 1992, he was the head coach of the Lviv Karpaty. He won bronze medals at the Ukrainian Championship and twice led the Lviv citizens to the final of the Ukrainian Cup. Since summer 2005 he has been the head coach of Metalist Kharkiv. Under Markevich’s leadership, Metalist won bronze medals in the Ukrainian championship in six consecutive seasons, followed by a silver win.
In the 2008/2009 season, he led Kharkiv to the 1/8 of the UEFA Cup, where the team lost on aggregate to Dynamo Kiev, and in the 2011/2012 season — to the quarterfinals of the same tournament (lost to Sporting Lisbon). The Executive Committee of the Ukrainian Football Federation appointed Markevich as the head coach of the Ukrainian national football team from February 1, 2010. At the same time, Markevich remained the head coach of Metalist. Yuri Kalitvintsev became the assistant. He led the national team in 4 matches, she won three times and once drew — thus, Markevich became the first coach of the Ukrainian national team who did not lose a single match. In August 2010, the Football Federation of Ukraine deprived Metalist of nine points and fined $ 25,000 for an allegedly negotiated match in 2008 with Karpaty. On August 21, 2010, in protest, Markevich resigned from his post as coach of the Ukrainian national team. In 2014, he left Metalist due to the difficult financial situation at the club.
On May 26, 2014 he was appointed head coach of Dnipro Dnipropetrovsk. In the 2014/15 season, under the leadership of Miron Markevich, Dnipro

Остап Маркевич: С Зиданом разговор был короткий. Поднимаемся наверх, а там — Дель Боске

«Дель Боске никуда не спешил»


— Остап, ваша стажировка у топовых представителей испанского тренерского цеха вызвала фурор здесь, в Украине. Дель Боске, Зидан, Вальверде, Эмери… Кто из них произвел самое грандиозное впечатление?

— Любой тренер такого высокого класса, который тренирует сборную Испании, «Вильярреал», «Севилью» — это личность. И поэтому называть кого-то из них лучше, кого-то хуже будет некорректно. Для меня в Испании №1 — это Унаи Эмери, у которого я стажировался в течение недели. По моему мнению, этот тренер — один из самых перспективных в мире. Со временем он будет тренировать или «Реал», или сборную Испании. Имея в своем арсенале не таких уж и звездных футболистов, Эмери дает результат. Сравните составы «Севильи» двухлетней давности и нынешний — осталось буквально несколько футболистов. Когда так часто меняются люди — нужно быстро ставить игру и давать еще и при этом результат. Унаи это удается. К тому же он «реанимирует» некоторых игроков, потому что «Севилья» не может себе позволить только «беспроблемных» футболистов. Берут таких, которые не режимлят или имеют какие-то проблемы с характером. Это, я считаю, — вершина профессионализма Унаи Эмери. Импонирует, как этот специалист ведет себя на тренировке. Он может самостоятельно фишки переставить, мячи занести. Это человек, который живет футболом.

Понравился и Дель Боске. Спокойный, уравновешенный, очень мудрый. Для него в футболе секретов уже нет. Для меня же Дель Боске также является эталоном, потому что выиграл все и на клубном уровне, и со сборной. Когда мы с ним разговаривали, было ощутимо, что он — открытый к общению. Впрочем, как и все тренеры и люди в Испании. Они никогда не покажут, что для них беседа — неинтересна. Было очень приятно, меня спрашивали, что я думаю по тому или иному футбольного поводу. Поэтому Испания всегда идет вперед,ведь они никогда не стесняются учиться. Постоянно проводят форумы, тренинги, семинары. Это такая по-доброму «гонка вооружений». Все хорошо работают. И Марселино в «Вильярреале», и Вальверде в Бильбао. Уровень очень высокий, из-за этого испанцы ежегодно что-то выигрывают.

— Вы не растерялись в такой почтенной компании?

— Конечно, я волновался (Смеется.) Особенно, когда попал на тренировочную базу сборной Испании. Мой товарищ и агент Олег Смалийчук сказал, что идем к Антолину Гонсалесу, помощнику Дель Боске. Поднимаемся наверх, а там — Дель Боске собственной персоной. Я сначала растерялся, но потом почувствовал, что не стоит волноваться, потому что люди очень открытые, положительные. Переживал только за то, что не хватит времени, чтобы обо всем расспросить. Но Дель Боске никуда не спешил, поэтому я получил ответы на все, что меня интересовало.

Поверьте, мне и самому есть что им рассказать. У меня друзья в «Вильярреале», «Леванте», «Севилье». Мы часто созваниваемся, они внимательно слушают. Украинскому футболу есть чем поделиться с испанцами.

— На днях Зинедин Зидан возглавил «Реал». Вам же повезло его видеть незадолго до исторического назначения. Какой он — Зидан?

— Во-первых — это мой любимый игрок. Во-вторых, это уже второй человек в иерархии «Реала» после Флорентино Переса. Понятно, что Зидан был очень озабочен, поэтому разговор был коротким. Но мне Зинедин не был столь нужен, ведь я общался с Луисом Йописом, человеком, который управляет в «Реале» всеми процессами — начиная от школ и U-21. Он — голкипер. Разрабатывает упражнения, алгоритм сезона, рациональность, аналитику. От него можно узнать гораздо больше, чем от Зидана. Зидан — это звезда, которая достигла сами понимаете каких высот. Поверьте, из того, что ты видишь вокруг, идет огромный поток информации. Испанцы побуждают детей думать. В воспитательном процессе все идет сверху, от головы, и к ногам.

— Происходили параллельно с неформальными встречами классические курсы лекций?

— Ну, форма была произвольной. Например, в «Вильярреал» я вообще могу приехать, когда угодно. Это стажировка. Меня встречает человек (аналитик или второй тренер), я прихожу на тренировку, наблюдаю. И так — неделю или 10 дней. В конце — разговор с главным тренером в формате вопрос-ответ. Мне проще, специального семинара не нужно было, ведь у меня есть отец, от которого тоже многое черпаю. Если ты всю жизнь провел в футболе, то смотришь на процесс и многое понимаешь сам. С тренировок, упражнений мне сразу было понятно, какую философию исповедует Дель Боске, Эмери или Марселино.

У меня есть товарищ — аналитик из «Вильярреала». Я с ним постоянно на связи. Есть еще тренер «Сельты В», а также директор школы «Вильярреала». Мы один раз в две недели собираемся вчетвером и общаемся о футболе. Кто-то новое услышал, понял — делится с коллегами.

Люди в Испании живут футболом. Я и сам там ожил.

— Выделите, пожалуйста, два-три пункта, которыми испанские подходы и философия футбола отличаются от украинских реалий.

— Самое главное, что меня поразило — сверхсерьезное отношение всех к своей работе. Начиная с поведения футболистов и тренеров за пределами тренировочной базы. У нас таких людей называют профессионалами, а для них это — обычное дело. На футбольном поле все выполняют очень четко указания тренера. Если тренер зовет к себе футболиста — футболист не идет, он бежит. С таким отношением всех к своему делу очень легко работать, ставить игру. Ты не распиливаешься на уговоры футболиста, чтобы он не пил или еще чего-то там не делал.

На фото: С Эрнесто Вальверде

Когда я ехал в Испанию, мне было интересно: что же они такое делают, чтобы их команды выигрывали? Ведь, посмотрите, успехов достигают не только футбольные клубы. Гандболисты — чемпионы мира. Баскетболисты в сентябре стали чемпионами Европы.

Водное поло, футзал. Во всех командных видах спорта Испания в мире — №1. Вот их серьезное отношение дает результат.

Плюс — они с детства воспитывают в детях коллективизм в хорошем смысле этого слова. Смотришь — играют 9-летние. Кто упал — его бегут поднимать даже игроки соперника. Никогда не увидишь, чтобы старшие оскорбляли младшего. Мой сын потерял машинку, то собрался весь двор детей, и пока они не нашли игрушку, не успокоились.

И еще очень важно: испанцы внимательны к деталям. Как говорил Бесков: «Нет мелочей в футболе». Я в Испании это увидел по-новому. Каждая деталь им важна. Когда мы встречались с Коноплянкой, он нам признался: «Они такие мелочи замечают!» Поэтому и выигрывают.

— Как, кстати, дела у Коноплянки? Что рассказывал?

— Женя, конечно, молодец. Просто ему нужно как можно скорее понять, что это — Испания, и стоит приспосабливаться к окружающей среде. Адаптируется — и все пойдет. Пусть возьмет в пример игру с «Реалом». Если он будет играть в таком ключе, то все у него будет хорошо. Он — такой человек, который всегда с настроением, в полную силу выкладывается на тренировках. Коноплянка должен понять, что он — посол всего украинского футбола. И если он хорошо зарекомендует себя в Испании, наши ребята потом будут ехать за ним.

«Отец с шести лет брал меня с собой»


— До недавнего времени украинцы, скажем откровенно, о вас практически не слышали. Известно, что раньше вы работали на таможне. Неужели не было желания профессионально заниматься футболом?

— У меня были попытки, но так случилось, что в этот период времени были определенные проблемы со здоровьем. Соответственно, футбольный ритм потерял. Но я всегда знал, что буду в футболе. Нужен был своеобразный этап в жизни, который предстояло пройти. Поверьте, работа на таможне дала мне очень много в плане развития. Сейчас я в Испании попробую доказать: украинские тренеры могут и должны работать за рубежом.

— С середины 80-х Мирона Богдановича поглотила тренерская работа: постоянные поездки, матчи, тренировочные сборы. Хватало ли вам отца в детстве?

— Как раз я очень благодарен отцу, что меня с шести лет брал с собой. Он тогда тренировал луцкую «Волынь». Поэтому все детство я провел в футбольных командах. С шести лет я видел все процессы, на моих глазах менялись поколения и отношение к футболу. Да, бывали моменты, мне его не хватало, когда я пошел в школу. Но когда отец тренировал «Карпаты», то я опять же присутствовал везде — на базе, на стадионе. Мне было очень интересно, что же он говорит футболистам в перерыве. Я, кстати, не пропустил ни одного домашнего матча «Карпат», когда их возглавлял мой отец. И на предматчевых установках я был. Мне нравился его очень убедительный стиль общения с футболистами. Действительно, там было что послушать. И сейчас.

На фото: Остап, Мирон и Юрий Маркевичи

Навсегда запомнился день, когда «Карпаты» выиграли «бронзу» чемпионата Украины. Такой радости и таких эмоций я больше не видел. Но это с поправкой, что меня не было в Киеве, когда «Днепр» пробился в финал Лиги Европы. Тогда тоже было очень и очень радостно.

— Успевал ли Мирон Богданович проверять ваши оценки в школьном дневнике?

— (Смеется). По-разному было. Сначала мной занимался Богдан Дмитриевич, дедушка. А потом… Вы понимаете, это как в детско-юношеском футболе. Проверять и заставлять — неправильно, это старое советское понятие. Нужно давать возможность детям понять, что им это нужно, что они без этого не обойдутся. Эта задача учителей, тренеров, родителей. И как раз это мы сейчас внедряем в нашей школе. И вообще есть цель организовать в Винниках школу мирового уровня. Есть определенные договоренности с испанцами и с Олегом Смалийчуком. Он скоро станет очень известным человеком. Я бы предложил ФФУ воспользоваться его талантом и знаниями, пригласив на работу в Федерацию. Поверьте, он пишет программы развития футбола для мадридского «Реала», для «Атлетика» (Бильбао). Мы должны наконец понять: нам нужно что-то делать с украинским футболом, ведь вы видите, что происходит. Такие программы на 10-15-20 лет когда-то разработали у себя голландцы. Сейчас — бельгийцы, австрийцы. И они начинают работать. Маленькая Бельгия, посмотрите, какие результаты демонстрирует! Ну а о испанцах или немцах я вообще молчу. Все правильно, алгоритмически и продуманно.

— Возвращаясь к вашему детству. Были ли у вас кумиры среди отца подопечных?

— Я общался с большим количеством игроков. Например, с Андреем Тлумаком провели очень много времени. С Дмитрием Топчиевым — тоже. Очень хороший коллектив был в «Металлисте», поэтому и результат давали подходящий.

— Была ли у Мирона Богдановича фраза, которая вам запомнилась на всю жизнь, которую вы взяли себе как девиз?

— (Смеется). «Пауза — это большое дело». Можете сразу это записать.

— Чем занимается ваш брат Юрий?

— Он работает в селекционном отделе «Днепра». Параллельно ведет бизнес. Юрий хорошо разбирается в футболе, футболистах. Думаю, со временем вы также о нем услышите.

«Саакашвили разбирается в футболе»


— Когда вы поняли, что хотите учиться на тренера?

— Осознал, что могу стать тренером, где-то 2-3 года назад. Имея рядом отца с такими успехами, не верилось, что можно хоть приблизительно повторить эти достижения. Но в Испании понял, что нет ничего невозможного. Нужно работать и идти к своей цели.

— Через несколько дней вы улетаете в Валенсию на постоянное место жительства?

— Да. У меня уже было предложение от клуба из Сегунды В, но вынужден был отказаться, потому что нахожусь в процессе обучения на диплом категории А. В Испании с этим очень строго — без наличия диплома ты не имеешь права тренировать. Поэтому предстоит завершить обучение. Параллельно поеду и посмотрю, как работают «Барселона» и «Сельта». Ну и изучать испанский язык, потому что без него невозможно реализовать себя. Причем, его нужно знать на очень хорошем уровне, чтобы донести до футболистов свои мысли и видения.

— Сначала Украина узнала о существовании Винникивского «Руха», а теперь команда декларирует намерения выступать во Второй лиге. Возможно ли что, когда-то Винники будут играть еще выше и составят конкуренцию «Карпатам»?

— Поверьте, мы не хотели ни с кем конкурировать. Стремимся сделать эту команду профессиональной, чтобы нашим детям, которых мы здесь воспитываем, было где играть, когда подрастут. Совместными усилиями с Григорием Козловским, думаю, нам это удастся. Дай Бог, чтобы во Львове было как можно больше хороших команд. Чтобы наш город вообще стал центром футбольной жизни страны. Своей работой должны показывать пример. Чтобы существовала нормальная, здоровая конкуренция.

— Новый год вы встретили в обществе Александра Ярославского. Можно ли его назвать другом семьи Маркевичей?

— Не то что можно, но и нужно. Он давно друг семьи. Поэтому мы в полном составе откликнулись на его приглашение и приехали в полном составе, правда, без маленьких детей. С удовольствием посетили наш родной Харьков. Так много хороших воспоминаний, связанных с этим городом!

— Какое настроение у Александра Владиленовича? Всех интересует, не отказался ли он от идеи вернуть «Металлист»…

— С его слов и реакции я понял, что он часто вспоминает прежние времена. Не знаю, какие у него настроения. Нам он об этом не говорил. Посмотрим, как будет дальше.

— Я так понимаю, что скучает он без футбола? Наверное, хотелось бы снова быть «в деле»…

— Думаю, что у него много дел и помимо футбола. Разумеется, то, что пережил «Металлист» и мы все вместе с ним — такое трудно забыть. Слишком яркими были победы…

— Вам повезло встретить еще и Михаила Саакашвили. Как так звезды сошлись?

Это было уже первого января. Мы как раз перед тем прочитали в интернете, что Саакашвили встретил Новый год в компании наших защитников, в окопе. Поэтому когда увидели его в Харькове, считали необходимым подойти и пожать руку этому выдающемуся человеку, пожелать ему, чтобы он все-таки помог нам изменить нашу страну к лучшему. Саакашвили сначала отца не узнал. А потом, когда мы сели ужинать, он вернулся. Сфотографировался с нами. Рассказал, что его сын занимается футболом, и для сына это будет знаковоя фотография. В теме футбола господин Саакашвили разбирается. Он во всех темах разбирается. Это человек с большой буквы.

Олег Бабий, Футбол 24

Follow me on Twitter

Читайте также:

Маркевич: Тренер «Фиорентины» очень доволен Калиничем, надеюсь, Коноплянка тоже найдет себя

«Коноплянка в» Севилье «ненадолго, а Швед выстрелит даже быстрее, чем мы думаем»

Kalitvintsev, Yuri Nikolaevich (Калитвинцев, Юрий Николаевич) 2021

Yuri Nikolaevich Kalitvintsev (May 5, 1968, Volgograd) is a Soviet, Russian, Ukrainian football player and football coach. Since June 15, 2021, he has been the head coach of the Polissya club (Zhytomyr).

Biography

In the championships of the USSR, he played for Volgograd «Rotor» (1985-1986, 1988-1991) and Rostov SKA (1986-1988, as an army service). At the end of 1991, he moved to Dynamo Moscow, where he twice won the bronze medal of the Russian Championship (1992, 1993). At the beginning of the 1994 season, he played Dynamo in the Third League in the double, and the rest of the season in Lokomotiv Nizhny Novgorod. Despite the leg fracture he received at the end of the season in a match with Spartak Vladikavkaz, he was invited to Dynamo Kiev by club president Grigory Surkis, rejecting the offer of Moscow Torpedo. Four times he became the champion of Ukraine (1995, 1996, 1997, 1998) and twice — the owner of the Cup of Ukraine (1996, 1998). In 1998, he moved to the Turkish Trabzonspor, but left the team a few months later due to non-payment of wages. He finished his career as a football player in 2000 at CSKA Kiev. After changing Russian citizenship to Ukrainian, he played 22 matches for the Ukrainian national team and scored one goal (on June 11, 1995, as part of the qualifying tournament for the Euro 1996 Championship against Croatia (1: 0)). As a coach, he worked with the Zakarpattya club Uzhgorod (2001-2002) and with the youth team of Ukraine (2003-2006; 2009). In 2009, he led Ukrainian youths to victory at the European Championship at home. In 2007-2009, together with Gennady Litovchenko, he coached the Dynamo-2 team (Kyiv) from the First League of Ukraine. Participated in the competition for the position of head coach of the Ukrainian national team. The competition was won by Miron Markevich, and the Football Federation of Ukraine Kalitvintsev appointed him as an assistant. Since August 25, 2010, after Markevich’s resignation, he has been acting head coach of the national team. On April 21, 2011, he lost to Oleg Blokhin in the election of the head coach of the Ukrainian national team. He accepted Blokhin’s offer to work in the country’s main football team as an assistant head coach. July 23, 2012 Kalitvintsev decided to leave his post in the national team. On January 19, 2013, Kalitvintsev was appointed head coach of Volga Nizhny Novgorod, and on March 27, 2014, he submitted his resignation. The statement would

Маркевич Мирон Богданович: український футболіст і тренер — ВікіпедіяУкраїнська Wiki 2022

У Вікіпедії є статті про інших людей із прізвищем Маркевич.

Миро́н Богда́нович Марке́вич (нар. 1 лютого 1951, Винники, Львівська область) — український футболіст і тренер. Рекордсмен української вищої ліги за кількістю ігор у ранзі головного тренера — 408 (з урахуванням сезону 2007/08).

Працював у командах: Торпедо (Луцьк), Поділля (Хмельницький), Карпати (Львів), Кривбас (Кривий Ріг), Металург (Запоріжжя), Анжі (Махачкала, Росія), Металіст (Харків) та Дніпро (Дніпро). У 2010 році був головним тренером національної збірної України. З липня 2016 по серпень 2021 року — голова комітету національних збірних ФФУ/УАФ.

Футбольна кар’єра

Закінчив Львівський інститут фізкультури.

Першим тренером Мирона був його батько — відомий дитячий тренер Богдан Дмитрович Маркевич. Вихованець групи підготовки львівських «Карпат». У 1970 р. гравця зарахували до основного складу «Карпат» (Львів), але закріпитися у сильному колективі, який щойно виграв Кубок СРСР і з ходу здобув путівку до вищої ліги, 20-річному гравцеві було важко. Маркевич виступав за дубль «Карпат» у 1970—1972 роках, потім за «Спартак» (Орджонікідзе) — у 1974 році та львівські любительські колективи фізкультури. У 1977 р. перейшов до луцького «Торпедо», де вже наступного року був тренером-гравцем, а згодом 27-річний Маркевич повністю зосередився на тренерській роботі — у 1983 році закінчив всесоюзну Вищу школу тренерів у Москві.

Тренерська кар’єра

Починав працювати в командах «Торпедо» (Луцьк) і «Поділля» (Хмельницький). У 1990-х роках очолював «Карпати» (Львів), з якими вийшов до фіналу Кубка України 1993 і здобув бронзові медалі чемпіонату України 1997/98. Потім певний час працював у колективах «Кривбас» (Кривий Ріг), «Металург» (Запоріжжя) та «Анжі» (Махачкала, Росія). З липня 2005 року — наставник харківського «Металіста». Під його керівництвом «Металіст» із сезону 2006/07 щоразу посідав 3 місце в чемпіонатах України, відтіснивши дніпропетровський «Дніпро», а в сезоні 2011/12 досяг найбільшого єврокубкового успіху в історії клубу, потрапивши до 1/4 фіналу Кубка УЄФА. 1 лютого 2010 року Мирона Маркевича призначено головним тренером національної збірної України — він поєднував роботу в клубі та збірній.[1]

21 серпня 2010 року заявив про відставку з посади тренера збірної через незгоду з рішенням Федерації футболу України щодо позбавлення «Металіста» 9 очок за начебто договірний матч проти «Карпат»[2].

Утримує дитячу футбольну школу у Винниках. Також існує дитячо-юнацький футбольний турнір, названий на його честь.

В лютому 2014 року залишив посаду тренера «Металіста» через те, що гравцям вже три місяці не платили зарплату. 26 травня 2014 року призначений головним тренером дніпропетровського «Дніпра»[3].

Під його орудою «Дніпро» потрапив до фіналу Ліги Європи 2015, де 27 травня поступився у Варшаві «Севільї» 2:3. 29 червня 2016 року подав у відставку з посади головного тренера «Дніпра»[4][5].

Особисте життя

Одружений, має 2 синів, любить рибальство і музику. Серед виконавців виділяє «The Beatles», «The Rolling Stones», Елвіса Преслі, Френка Сінатру. З класичної музики віддає перевагу Моцартові. Коли «Металіст» восени 2007 приїхав до Ліверпуля, щоб грати з «Евертоном» у матчі Кубка УЄФА, Маркевич зазначив: «Я старий бітломан і пропустити таку можливість відвідати музей „Бітлз“ ми ніяким чином не можемо»[6].Син Остап — також футбольний тренер.

Скандали

2018 року Мирон Маркевич приєднався до скандальної ініціативи Євгенії Кучерук[7] з метою вилучення землі (з подальшою забудовою) у нащадків відомого львівського композитора, диригента, багаторічного директора консерваторії Мечислава Солтиса, яка була придбана Солтисом 1899 року.[8]

Досягнення

Як тренера:

Карпати (Львів)

Металург (Запоріжжя)

Металіст (Харків)

Дніпро (Дніпро)

Збірна України з футболу

  • Керував збірною у 4 матчах, тричі українці святкували перемогу і один раз зіграли внічию. Перший і єдиний на цей час тренер збірної України, який не зазнав з нею жодної поразки.

Нагороди

  • 22 червня 2012 р., сесія Харківської міської ради присвоїла звання «Почесний громадянин міста Харків»[11].
  • 23 серпня 2012 р. сесія Винниківської міської ради присвоїла звання «Почесний громадянин міста Винники»[12].
  • січень 2019 р. відзнака «За гуманітарну участь в Антитерористичній операції»[13].

Примітки

Джерела та посилання

  • Як Мирона Маркевича прибиральниця виганяла з пресконференції / ФК Металіст // 2007 // ВІДЕО
  • Мирон Маркевич про маловідоме з життя «Металіста» у програмі «Мова футболу» • 96 випуск / 12.12.2011 // ВІДЕО
  • МИРОН МАРКЕВИЧ гість програми «Мова Футболу» | Випуск 233 | Сезон 8 || 16.10.2018 (ВІДЕО)
  • Мирон Маркевич | Про себе, збірну, ФФУ, Дніпро, Динамо, Металіст 1925 | Мова футболу 2.06.17 (ВІДЕО)
  • Мирон Маркевич про збірну, Едмара, Маріуполь, Динамо / Коментар для «Мови футболу» // 29.08.2017 // ВІДЕО
  • Мирон Маркевич: про всіх і про все / Велике інтерв`ю «Мові футболу» • 247 випуск // 10. 10.2019 // ВІДЕО
  • Як Мирона Маркевича вітають уболівальники та фанати на стадіоні Металіст // 23.10.2018 // ВІДЕО
  • Маркевич про «Динамо»: Лобановський максимум двох граців залишив би, а решта і м`ячі б не подавали // ВІДЕО
  • Тренерський штаб «Металіста»
  • Мирон Маркевич третій в єврокубках (рос.)
  • Зяблюк М., Кордіяк Ю. Футбол-1971. Львівські «Карпати». — Львів: Каменяр, 1971. — 128 с.
  • Пилипчук П. «Карпати» від А до Я (1963—2005). — Львів: Галицька видавнича спілка, 2006. — 154 с. — ISBN 966-7893-51-0.
  • Байцар Андрій Любомирович. Видатні винниківчани: Науково-краєзнавче видання / А. Л. Байцар. — Львів; Винники, 2012. — 88 с.
  • Байцар Андрій Любомирович. Тарас Кияк і Мирон Маркевич — Почесні громадяни Винник. http://vinnikiplus.in.ua/news/2012-08-23-3380[недоступне посилання з квітня 2019]
  • Маркевич вшанував Небесну сотню

Відео

Интервью из прошлого. Мирон Маркевич: «Карпаты могли спокойно бороться за чемпионство»

К 25-летию некогда популярной газеты КОМАНДА мы решили открыть рубрику «Интервью из прошлого», в которой найдем место наиболее резонансным и памятным публикациям разных лет

Фото Николая Бочка

Сегодня герой проекта — заслуженный тренер Украины Мирон Маркевич. Беседа с Мироном Богдановичем, в ту пору наставником запорожского Металлурга, состоялась в начале 2001 года и была приурочена к 50-летнему юбилею специалиста.

«Без дисциплины в жизни нельзя…» Мирон Богданович, резуль­татом труда футбольного трене­ра является выступление воз­главляемых им команд. Этот по­казатель у вас в полном поряд­ке. Поделитесь секретами своей тренерской кухни? — Вы знаете, я всегда стара­юсь привить футболистам чув­ство ответственности. И самое главное, если удается достичь железной дисциплины на поле, не заставляет себя долго ждать и результат. Если этого не удается сделать — результата нет. Те скромные успехи, которые были у меня во время работы во Львове, Хмельницком, Луцке — это все делалось благодаря дисциплине, как в жизни, так и на поле. Толь­ко в этом случае возглавляемая мною команда занимала хоро­шие места. Но это, к сожалению, не всегда удавалось. Говорят, что характер чело­века, его отношение к жизни за­кладывается в детстве. Родите­ли вас воспитывали в строго­сти? Вы были единственным ре­бенком в семье? — У меня еще есть сестра. Отец у нас довольно строгий, не дает мне никакого спуска и по сей день. Он — детский тренер. Именно отец привил мне любовь к футболу и дисциплине. Дело в том, что в юношеские годы его забрали в Германию на работу — тогда очень много людей уво­зили с Западной Украины, и он был в числе остербайтеров. Где-то с тех времен понятие дисцип­лины стало для него «святым», что и передалось нам. Я считаю, что без дисциплины в жизни ни­как нельзя. Отец, работая детским тре­нером, наверное, мечтал, чтобы и сын был футболистом… — Естественно. Он организо­вал очень хорошую школу непо­далеку от Львова. Такие извест­ные футболисты, как Поточняк, Покора, Крупей, — это все его воспитанники. Честно говоря, я был послабее их в футбольном отношении как игрок, но тренер­ские навыки, которые я перенял у отца, мне очень пригодились. Хо­тя, надо заметить, его никто тре­нерскому ремеслу не учил — все постигал сам. Вы уже тогда знали, что футбол станет делом всей ва­шей жизни? — Да, я четко определился, что буду только в футболе. Хотя мать где-то была против, видела меня врачом или музыкантом, но только не футболистом. Однако я с семи лет постоянно был с мя­чом, и даже не представлял, что буду заниматься чем-то другим. Период карьеры Маркевича-игрока — чем он запом­нился? — В 19 лет я попал в команду мастеров Карпаты, как раз после того, как они выиграли Кубок СССР. До сегодняшнего дня считаю, что это была луч­шая команда за всю историю львовских Карпат. Звездный состав, оказаться в котором я был очень рад. Мы с Крупеем пришли в команду из школы, и опытные игроки нас многому учили. Это, безусловно, пошло нам на пользу, Методы учебы были жест­кие, сродни армейской дедов­щине? — Приходя в любую команду, молодой футболист сразу попа­дает в жесткие рамки, и даже сейчас мы это видим. Тут нет ни­чего страшного, через это должен пройти каждый. Дебют в Карпатах про­шел, наверное, с дрожью в ко­ленках? — Это был международный матч с чемпионом Польши — командой Сталь (Мелец), где играло немало известных и опыт­ных футболистов. Минут за 20 до конца я вышел на замену при пе­реполненных трибунах — зрите­лей на стадионе собралось 40 ты­сяч. Естественно, я запомнил это на всю жизнь, как и первый гол, забитый в ворота минского Ди­намо. Причем забил красиво, с лета. Играя на месте центрально­го полузащитника, я не так много забивал. Но первый мяч помню…

Фото Евгения Кравса

«Хотел заработать денег — и сделал ошибку…» Как дома восприняли пер­вые успехи» на взрослом уровне? — Это был праздник. Отец очень переживал за меня, не пропускал ни одной игры. Домой я летел, как на крыльях. Вы так увлеченно расска­зываете, что я не могу не спро­сить вот о чем. Тогда матери­альные стимулы, в отличие от сегодняшних времен, наверное, были на втором плане у футбо­листов? — Материальный стимул играл немаловажную роль, но он действительно не был первосте­пенным. Футболисты всегда хоте­ли зарабатывать, но, поймите, тогда были совсем другие време­на: союзный футбол был очень сильный, никто никуда не уезжал, на было никаких сверхманящих предложений… Существовали жесткие ставки, к которым пола­галась доплата. Такого, как сейчас, не было. Сейчас футбол стал просто коммерцией во всем ми­ре. К сожалению, ныне все реша­ют деньги. Ваша мечта выступать за Карпаты сбылась, но, тем не менее, настал тот день, когда вы покинули Львов… — Поступило конкретное пред­ложение от орджоникидзевского Спартака — сейчас эта коман­да называется Алания (Влади­кавказ). Честно скажу, хотелось заработать денег. Меня уговори­ли, пообещав большую зарплату, премиальные. Хотя я не хотел сначала ехать, но все-таки решился и в результате сделал ошибку. Поэтому я сейчас всегда говорю молодым футболистам — не гонитесь за большими деньга­ми. Они сами к вам придут, рано или поздно. Жалеть, что довольно рано закончили карьеру футболиста, не пришлось? — Нет. Во Владикавказе я по­лучил серьезную травму и на два года оставил футбол. Когда доиг­рывал в луцкой команде второй лиги, чувствовал, что это уже не то. Просто нужно было где-то до­играть. И я решил в 28 лет закон­чить карьеру футболиста, начав работать тренером. Решение, наверное, было принято коллегиально. Совето­вались с отцом? — Да, конечно. Он заметил, что раз так случилось, то чем быстрее я начну работать трене­ром, тем лучше. Начал я с деть­ми в той самой школе, которую создал мой отец, собрав ребяти­шек из окрестных сел. Просто тренировал. Затем уже получил предложение работать во Льво­ве, в СДЮШОР Карпаты. Сейчас, спустя время, вы согласны с мнением, что тренер должен начинать свою карьеру именно с работы в детском фут­боле? — Несомненно. Во всем мире это практикуется. Люди начина­ют работать с самых низов, хотя с детьми работать тяжелее. Их нужно учить, подсказывать. В мо­ей работе не обходилось без оши­бок, но, исправляя их, я приобре­тал необходимый опыт.

«Среди моих «учителей» были Лобановский и Кройфф…»  Тренер — профессия не­легкая. Ведь приходится отве­чать не только за результат, но и за судьбы людей, выступающих в твоей команде. И тем не менее вы выбрали этот путь… — Проработав три года в СДЮШОР Карпаты, я решил попробовать поступить в Выс­шую школу тренеров в Москве, хотя на то время это было почти нереально. Ведь туда брали в первую очередь людей с име­нем. Достаточно назвать фами­лии тек, кто учился вместе со мной, — Стрельцов, Папаев, Максименков, Аверьянов — то есть, футболисты, оставившие заметный след в футболе. Я не был таким великим, а три года работы с юношами ни о чем не говорят. Тем не менее на свой страх и риск решил подать доку­менты, и, признаться, был очень удивлен, получив телеграмму о приеме в ВШТ. Вскоре началась учеба, и это, наверное, были са­мые лучшие годы в моей биогра­фии. Я столкнулся с людьми, ко­торых доселе только видел по телевизору и о которых читал в га­зетах. Чего стоит один Эдуард Анатольевич Стрельцов! Учеба очень многое мне дала. После института физкультуры, который я окончил в 22 года, пришлось все изучать заново — сказался большой перерыв в занятиях. Поначалу тяжело приходилось, но постепенно втянулся. А на втором году пошли стажировки. Два месяца поучиться мастер­ству у Валерия Васильевича Лобановского — это, согласитесь, дорогого стоит! Пару недель ста­жировался в Аяксе, у легендарного Йохана Кройффа. Мне повезло, ведь эти люди пред­ставляют две совершенно раз­ные школы. Учитывая же еще и знания, полученные во время учебы в ВШТ, я уже тогда заго­релся желанием соединить это все на практике. Рад, что в ко­нечном итоге удалось закончить Высшую школу тренеров с отличием. Нас таких было в том вы­пуске всего двое.

Фото zbirna.com

«Главное — материал»  Тренер — профессия в большей степени творческая. Что же нужно человеку для того, чтобы реализовать себя на этом поприще в полной мере? — Надо иметь в своем распо­ряжении хороших футболистов. Это — первое и главное условие. Какие бы у тебя идеи не возника­ли, если их некому воплотить в жизнь, — это все пустая трата времени. Когда-то я был оше­ломлен игрой Аякса, а затем и сборной Голландии, которую не зря признали командой столетия. Они тогда шагнули вперед настолько, что до сегодняшнего дня «оранжевые» остаются од­ними из самых сильных в мире. Мне, конечно, хотелось создать что-то приблизительное. Иногда это получалось, иногда — нет. Повторюсь, первоочередное — это футболисты, грубо говоря, материал. Годы учебы пролетели не­заметно, и в один прекрасный день вам предложили возгла­вить команду мастеров… — Это была луцкая Волынь, тогда носившая название Тор­педо. Я заканчивал там карьеру игрока, и руководители команды, будучи в курсе того, что я вот-вот закончу ВШТ, предложили мне возглавить коллектив. Я согла­сился. Шел тогда 1984 год. Ес­тественно, хотелось сразу про­явить себя, показать свои знания, и, как это всегда бывает, сработала пословица. «Поспе­шишь — людей насмешишь». На сборах мы все выигрывали, а в первенстве стартовали крайне неудачно. После первого круга шли на предпоследнем месте. Если помните, нужно было по­пасть в «шестерку», дабы про­должить борьбу на втором этапе в числе сильнейших. И в конце концов мы успешно справились с этой задачей, выиграв во вто­ром круге 12 матчей из 13-ти. В общем, начал я очень рьяно. Поэтому сейчас на предсезонных сборах стараюсь давать большие нагрузки, чтобы команда играла «на усталости».

«Во Львове мне повезло с губернатором…» Луцк — Луцком, но, навер­ное, подсознательно вы готови­ли себя к тому, что когда-то воз­главите дорогие сердцу Кар­паты… — Это был 1991 год. Волынь неплохо выступила в первом чемпионате Украины, заняв в группе четвертое место После этого последовало предложение принять Карпаты. Получить это место было очень трудно — претендентов хватало. Но пове­рили в меня, и я принял львовян. Хотя как таковой команды прак­тически не было. Карпаты на­ходились на грани вылета из высшей лиги, еле-еле в итоге от­стояв место в классе сильней­ших. В моем распоряжении ока­залось всего… четыре футболис­та. Финансовая база отсутство­вала, и было просто смешно, что футбол во Львове находится в таком состоянии. Начали по но­вой собирать команду. Цены, правда, были совсем другими, нежели сейчас, еще можно было кого-то найти. Взяли ребят из области, региона. Так появились Кардаш, Гусин. Покладок, Стронцицкий — молодые игроки из Стрыя, Комарно. Никому на тот момент не известные Топчиев и Плотко пришли вместе с нами из Луцка. В общем, из ничего, мож­но сказать, на ровном месте, мы сделали команду, которая вско­ре играла в финале Кубка Укра­ины, попала в еврокубки. В об­щем, спонтанно получилась вро­де бы неплохая команда. Работа тогда велась серьезная, но поче­му-то до сегодняшнего дня я не верю, что за полгода можно сде­лать хорошую команду. Когда мы вышли «на Европу», я понял — мы немного поспешили. Команда, а главное город, оказа­лись к этому не готовы. Но, там не менее, вскоре Карпаты покорили еще одну вершину — выиграли бронзовые медали чемпионата страны… — Повезло мне с губернато­ром — этот человек очень любит футбол. Я имею в виду Михаила Васильевича Гладия, нынешне­го вице-премьера Украины. Он вызвал меня и просто сказал: «Мне нужно, чтобы команда бы­ла в «тройке». Что для этого не­обходимо?» Словом, когда дей­ствительно появились деньги, мы создали очень неплохую команду, которая, считаю, мог­ла спокойно побороться за титул чемпиона Украины. Но, к сожа­лению. отдельные организаци­онные неурядицы не дали нам возможности этого сделать. Хо­тя киевское Динамо — с Шев­ченко, Ребровым, Лужным в со­ставе — за два года мы одолели трижды, один раз сыграв вни­чью. То есть, был виден потен­циал команды. Она готова была достойно представлять город в еврокубках.

«С распродажей Карпат я был не согласен» На волне успеха и всеоб­щего ликования задумывались ли вы тогда о будущем? Ведь жизнь — штука полосатая. .. — К сожалению, мы это почув­ствовали сразу. Да, команда бы­ла довольно дорогим удовольствием — игрокам нужно было платить, ведь обманывать футбо­листов нельзя. Начались передряги, ссоры. Губернатор как раз ушел на повышение в Киев, а те люди, которые финансировали команду, резко прекратили это делать. Встал вопрос о распрода­же игроков. Я был против — мы ведь пять лет потратили на то, чтобы создать этот коллектив! Участвовать в распродаже, гу­бить то, что создавалось годами, я не хотел. Поэтому пришлось уходить. Может быть, поэтому я сейчас спокойно хожу по Львову, со мной здороваются болельщи­ки. Хотя команду было жаль, десять человек продали… Решение оставить Карпа­ты далось вам нелегко. Это был очень сложный период в вашей жизни? — Нужно было все осмыслить. Вы понимаете, столько лет было потрачено… Образно говоря, птицу можно было поймать, но не удалось. Мы оставили коман­ду, когда она была на третьем месте, вышла в полуфинал Куб­ка страны. Накануне нашего ухода Карпаты выиграли очень престижный турнир в Объеди­ненных Арабских Эмиратах, и вдруг, одним росчерком пера, все это уничтожили… Было очень непросто еще и потому, что со мной ушли еще 8 человек. Это был демарш. Мы все были не со­гласны с этой распродажей, но ничего не поделаешь — такова тренерская жизнь… Покинув Карпаты, вы от­правились в Трускавец, где вас и застал звонок из Запорожья. Он был первым? — Да, причем буквально через четыре дня после того, как я уехал из Львова. Честно говоря, хотел просто отдохнуть, никуда не ехать. Но я очень уважаю пре­зидента ФК Металлург Виктора Ивановича Межейко… Он много не говорил, но я понял, что ситу­ация в Запорожье сложная. У ме­ня было минут пять на размыш­ление, после чего я принял реше­ние ехать в этот город. Игорь ПАВЛЕНКО, 01.02.2001 Мирон Маркевич: «Хочется верить, что это не последний сезон в истории Карпат»

На ваш взгляд, какой результат покажет сборная Украины на Евро-2020?

  • Пробьется в 1/8-ю финала (32%, проголосовало: 5 784)
  • Пробьется в 1/4-ю финала (24%, проголосовало: 4 387)
  • Не выйдет из группы (19%, проголосовало: 3 481)
  • Выиграет турнир (12%, проголосовало: 2 112)
  • Пробьется в 1/2-ю финала (8%, проголосовало: 1 478)
  • Выйдет в финал (4%, 810 Votes)

Всего голосов: 18 052

 Загрузка . ..

Мирон Блейберг

( 1955-02-09 )
Мирон Блайберг
Личная информация
Полное имя Мирон Блайберг
Дата рождения 9 февраля 1955 г. ( 1955-02-09 )(56 лет)
Место рождения Хайфа, Израиль
Игровая позиция Менеджер
Информация о клубе
Текущий клуб Голд Кост Юнайтед (Менеджер)
Молодежная карьера
Команда
Маккаби Хайфа
Команды под управлением
Годы Команда
1982–1983 Хапоэль Кирьят-Хаим
1985–1986 Мельбурн Найтс
1987–1988 Марибирнонг Полония
1989–1988 Кройдон Сити
1989–1990 Гейдельберг Юнайтед
1991–1993 Брисбен Юнайтед
1994-1995 Полярная звезда
1995-2000 Брисбен Лайонс
2000-2002 Команда штата Квинсленд
2002-2004 Квинсленд Лайонс
2004-2006 Квинсленд Роар
2007-2008 Команда представителей Gold Coast Stars
2009 – настоящее время Голд Кост Юнайтед

Мирон Блейберг (иврит: מירון בלייברג ‎) — израильско-австралийский футбольный менеджер, в настоящее время главный тренер и директор по футбольным операциям в клубе A-League Gold Coast United.

Биография

Бывший капитан ВМС Израиля, [1] , он тренировал Мельбурн, Хорватия, в сезонах NSL 1985 и 1986 годов. В следующем году он тренировал «Марибирнонг Полония» в течение первых 12 раундов, пока клуб не столкнулся с финансовыми трудностями.

В конце концов команда выиграла титул Викторианской лиги штата 1987 года. За этим последовали выступления в «Кройдон Сити», «Хайдельберг Юнайтед» и «Брисбен Страйкерс», прежде чем он добился ряда успехов в Премьер-лиге Квинсленда с «Нортстар» и «Квинсленд Лайонс».

Квинсленд Роар

Назначенный тренером «Квинсленд Роар» на первый сезон А-лиги, «Рев» пропустил финал, хотя атакующий стиль команды вызвал одобрение СМИ и болельщиков. Ученик игры, его откровенные взгляды и бесконечный поток красочных цитат в стиле Жозе Моуринью попали во многие заголовки. После того, как в сезоне 2006/07 гг. состояние менеджера «Рова» колебалось, в Брисбене ходили слухи о смене тренерского штаба.

Забив всего один гол за 12 часов футбола, «Рев» скатился с благоприятного начала сезона 2006/7 на четвертое место (после 15-го тура). Поскольку в сезоне оставалось время для восстановления, в воскресенье, 12 ноября 2006 г., было объявлено, что Блайберг ушел с поста тренера. [3] Широко распространенное предположение, что бывший тренер Socceroos Фрэнк Фарина будет объявлен его преемником на пресс-конференции в понедельник 13 ноября 2006 года, подтвердилось. [4]

Голд-Кост Юнайтед ФК

На протяжении 2007 и в начале 2008 года Блейберг неоднократно поддерживал создание нового клуба A-League, Gold Coast Galaxy, который будет базироваться на Голд-Косте, Квинсленд.В конце концов, консорциум Galaxy, возглавляемый магнатом в сфере недвижимости Фредом Тэплином, был побежден конкурирующим предложением горнодобывающего миллиардера Клайва Палмера. Получив одобрение расширения от FFA, Палмер назначил Блейберга главным тренером и футбольным директором Gold Coast United. [5]

Награды

  • Лига штата Виктория
    • 1988 (Марибирнонг Полония)
  • Премьер-лига Квинсленда и Гранд Финал
    • 1994 (Полярная звезда)
    • 1996, 1997, 1998, 1999, 2001, 2002, 2003, 2004 (Брисбен/Квинсленд Лайонс)

Каталожные номера

Внешние ссылки

v · мсс · 2 Brillante · 3 Thwaite · 4 Anderson · 4 Rees · 6 Rees · 6 Beekmans · 7 Mebrahtu · 8 Robson · 9 Porter · 10 Minniecon · 2 Minniecon · 11 Barker-Daish · 13 Rožić · 13 Rožić · 14 Halloran · 15 Traoré · 16 Traoré · 16 Rights · 17 Harold · 18 Браун · 19 Broadfoot · 20 Tyson · 21 Северино · 22 Jungschläger · 23 Mcgowan · 26 TesFagabr · 27 yosief · Тренер: Bleiberg
Личные данные
Имя Блайберг, Мирон
Альтернативные названия
Краткое описание
Дата рождения 9 февраля 1955 г.
Место рождения Хайфа, Израиль
Дата смерти
Место смерти

определение мирона маркевича и синонимы мирона маркевича (итальянский)



мирон маркевич : определение мирон маркевич и синонимы мирон маркевич (итальянский)

арабский болгарский китайский язык хорватский Чешский датский нидерландский язык английский эстонский финский Французский Немецкий греческий иврит хинди венгерский язык исландский индонезийский итальянский японский язык корейский язык латышский язык Литовский малагасийский норвежский язык персидский польский португальский румынский русский сербский словацкий словенский испанский язык Шведский Тайский турецкий вьетнамский

арабский болгарский китайский язык хорватский Чешский датский нидерландский язык английский эстонский финский Французский Немецкий греческий иврит хинди венгерский язык исландский индонезийский итальянский японский язык корейский язык латышский язык Литовский малагасийский норвежский язык персидский польский португальский румынский русский сербский словацкий словенский испанский язык Шведский Тайский турецкий вьетнамский

содержание сенсора

  • определения
  • синонимы
  • антонимы
  • энциклопедия

Решение для веб-мастеров

Александрия

Окна (всплывающие окна) с информацией (полным содержимым Sensagent), вызываемые двойным щелчком любого слова на вашей веб-странице. Предоставьте контекстные объяснения и перевод с вашего сайта !

Попробуйте здесь или получите код

SensagentBox

С помощью SensagentBox посетители вашего сайта могут получить доступ к надежной информации на более чем 5 миллионах страниц, предоставленных Sensagent.com. Выберите дизайн, который подходит вашему сайту.

Бизнес-решение

Улучшите содержание своего сайта

Добавьте новый контент на свой сайт из Sensagent с помощью XML.

Сканирование продуктов или добавление

Получите доступ к XML, чтобы получить доступ к лучшим продуктам.

Индексирование изображений и определение метаданных

Получите доступ к XML, чтобы исправить значение ваших метаданных.

Пожалуйста, напишите нам, чтобы описать вашу идею.

Письмо

Lettris — любопытная игра-клон тетриса, в которой все кубики имеют одинаковую квадратную форму, но разное содержимое. Каждый квадрат несет букву. Чтобы квадраты исчезли и освободили место для других квадратов, вы должны собрать английские слова (влево, вправо, вверх, вниз) из падающих квадратов.

недоумение

Boggle дает вам 3 минуты, чтобы найти как можно больше слов (3 буквы или больше) в сетке из 16 букв. Вы также можете попробовать сетку из 16 букв. Буквы должны быть смежными, а более длинные слова оцениваются лучше. Посмотрим, сможешь ли ты попасть в Зал славы сетки!

Английский словарь
Основные ссылки

Большинство английских определений предоставлены WordNet.
Тезаурус английского языка в основном получен из The Integral Dictionary (TID).
Английская энциклопедия лицензирована Википедией (GNU).

Перевод

Измените целевой язык, чтобы найти переводы.
Советы: просмотрите семантические поля (см. От идей к словам) на двух языках, чтобы узнать больше.

 

9483 посетителей онлайн

вычислено за 0,093 с

Доступ запрещен

Доступ запрещен

Better World Books заблокировал ваш IP-адрес. Если вы считаете, что вас заблокировали по ошибке, свяжитесь с нашей службой поддержки клиентов ([email protected]) и сообщите следующие данные:

.

Этот веб-сайт использует службу безопасности для защиты от онлайн-атак.

  • Идентификатор луча: 6ef955688fb59d90
  • Отметка времени: 2022-03-21 20:10:54 UTC
  • Ваш IP-адрес: 81.222.189.13
  • Запрошенный URL: www.betterworldbooks.com/igroki-fk-karpaty-l-vov-karabuta-aleksandr-petrovich-tsymbalyuk-yurii-grigor-evich-kochish-ezvan-id-1232158658.aspx
  • Номер ссылки на ошибку: 1020
  • ИД сервера: FL_87F493
  • Агент пользователя: Mozilla/5.0 (X11; Linux x86_64; rv:33.0) Gecko/20100101 Firefox/33.0

Воздействие COVID-19

Из-за влияния COVID-19 на нашу способность осуществлять международные поставки, в настоящее время мы не можем осуществлять доставку в следующие страны:

  • Ангола
  • Азербайджан
  • Боливия
  • Босния и Герцеговина
  • Ботсвана
  • Бруней
  • Камерун
  • Кабо-Верде
  • Каймановы острова
  • Чад
  • Чили
  • Острова Кука
  • Коста-Рика
  • Куба
  • Демократическая Республика Конго
  • Эквадор
  • Эстония
  • Фиджи
  • Французская Гвиана
  • Французская Полинезия
  • Гамбия
  • Гватемала
  • Гайана
  • Гаити
  • Ирак
  • Кирибати
  • Кыргызстан
  • Лаос
  • Либерия
  • Ливия
  • Мадагаскар
  • Малави
  • Мавритания
  • Маврикий
  • Молдова
  • Черногория
  • Новая Каледония
  • Панама
  • Парагвай
  • Перу
  • Республика Конго
  • Республика Конго
  • Руанда
  • Сейшелы
  • Сьерра-Леоне
  • Южная Африка
  • Южный Судан
  • Судан
  • Таджикистан
  • Танзания
  • Тимор-Лешти
  • Тонга
  • Туркменистан
  • Уганда
  • Уругвай
  • Узбекистан
  • Венесуэла
  • Йемен
  • Зимбабве

Википедия, бесплатная энциклопедия

Из Википедии, свободной энциклопедии

Перейти к навигации Перейти к поиску

Из сегодняшней избранной статьи

Панель управления Computer Space

Computer Space — аркадная игра о космических боях, выпущенная в 1971 году. Созданная Ноланом Бушнеллом и Тедом Дэбни в сотрудничестве с Syzygy Engineering, это была первая аркадная видеоигра и первая коммерчески доступная видеоигра. В игре игрок управляет ракетой, участвующей в ракетном бою, против пары летающих тарелок с аппаратным управлением, установленных на фоне звездного неба. Цель состоит в том, чтобы нанести больше ударов, чем противник, за установленный период времени. Игра заключена в специальный корпус из стекловолокна, который Бушнелл разработал так, чтобы он выглядел футуристично. Бушнелл и Дэбни создали игру как монетную версию Spacewar! — компьютерная игра 1962 года.Они не могли экономично запустить игру на миникомпьютере общего назначения, поэтому для игры создали специальное оборудование. Они провели свое первое испытание на месте в августе 1971 года, и оно было продемонстрировано отраслевой прессе и дистрибьюторам на ежегодной выставке Music Operators of America Expo в октябре. К середине 1972 года было продано более тысячи шкафов. ( Полная статья. .. )

Знаете ли вы …

Памятная монета Алены Аладавы

В новостях

B-1791, самолет потерпевший крушение

В этот день

Из сегодняшнего избранного списка

Горизонт Монктона

104 муниципалитета в Нью-Брансуике охватывают только 10.9 процентов суши провинции, но здесь проживает 69,5 процента ее населения. Нью-Брансуик является восьмой по численности населения провинцией Канады с 775 610 жителями по данным переписи 2021 года и третьей по площади провинцией с площадью 71 248,50 км 90 164 2 90 165 (27 509,20 квадратных миль). Муниципалитеты в Нью-Брансуике могут быть включены в соответствии с Законом о муниципалитетах от 1973 года в качестве города, поселка, деревни, регионального муниципалитета или сельской общины. В 1785 году Сент-Джон стал первым сообществом в том, что в конечном итоге стало Канадой, получившим статус города. Монктон (на фото) — крупнейший муниципалитет Нью-Брансуика по численности населения с 79 470 жителями, а Сент-Джон — крупнейший городской муниципалитет по площади, площадью 315,59 км 2 (121,85 квадратных миль). ( Полный список… )

Другие разделы Википедии

  • Портал сообщества — центральный узел для редакторов с ресурсами, ссылками, задачами и объявлениями.
  • Деревенский насос — Форум для обсуждения самой Википедии, включая политики и технические вопросы.
  • Новости сайта – Источники новостей о Википедии и более широком движении Викимедиа.
  • Чайхана – Задайте основные вопросы об использовании или редактировании Википедии.
  • Справочная служба — задавайте вопросы об использовании или редактировании Википедии.
  • Справочное бюро – Задавайте исследовательские вопросы по энциклопедическим темам.

Родственные проекты Википедии

Википедия написана редакторами-добровольцами и поддерживается Фондом Викимедиа, некоммерческой организацией, которая также поддерживает ряд других волонтерских проектов:

языков Википедии

Киназа гликогенсинтазы-3 (GSK3): регуляция, действия и заболевания

Abstract

Киназа гликогенсинтазы-3 (GSK3) может быть самой загруженной киназой в большинстве клеток, с более чем 100 известными субстратами, с которыми приходится иметь дело. Как GSK3 поддерживает контроль над селективным фосфорилированием каждого субстрата, и почему для GSK3 было эволюционно выгодно взять на себя такую ​​большую ответственность? GSK3 должен быть особенно адаптируемым для включения новых субстратов в свой репертуар, и мы обсуждаем различные свойства GSK3, которые могут способствовать его способности выполнять свои роли во множественных сигнальных путях. Механизмы, регулирующие GSK3 (преимущественно посттрансляционные модификации, примирование субстрата, клеточный транспорт, белковые комплексы), были рассмотрены ранее, поэтому здесь мы сосредоточимся на недавно выявленных сложностях этих механизмов, на том, как каждый из этих регуляторных механизмов способствует способности GSK3 выбирать, какие субстраты фосфорилировать, и как эти механизмы могли способствовать его приспособляемости по мере развития новых субстратов.Рассмотрено текущее понимание механизмов, регулирующих GSK3, а также новые темы в действиях GSK3, в частности, его взаимодействия с рецепторами и связанные с рецептором события передачи сигнала, а также дифференциальные действия и регуляция двух изоформ GSK3, GSK3α и GSK3β. Другой замечательной характеристикой GSK3 является его участие во многих распространенных расстройствах, включая психические и неврологические заболевания, воспалительные заболевания, рак и другие. Мы рассматриваем возможность терапевтического воздействия на GSK3 и предоставляем обновленную информацию о его участии в этиологии и лечении нескольких заболеваний.

Ключевые слова: болезнь Альцгеймера, депрессия, рецепторы, сопряженные с G-белком, гликогенсинтазкиназа-3, литий, нейровоспаление

любопытный фермент во многих отношениях, но, возможно, не имеющий особенного значения (Grimes and Jope, 2001; Woodgett, 2001). GSK3 считался представляющим некоторый интерес, поскольку он обладает нетрадиционными для киназы характеристиками конститутивной активности, его субстраты обычно нуждаются в предварительном фосфорилировании другой киназой, и он ингибируется, а не активируется в ответ на стимуляцию двух основных сигнальные пути, которые, как известно, воздействуют на GSK3, пути инсулина и Wnt.

Эти характеристики делали GSK3 несколько своеобразной по сравнению с другими киназами, но не привлекали особого внимания. Однако два ключевых события, в частности, преобразовали эту перспективу в нынешнее состояние широкого интереса. Одним из таких достижений стало открытие того, что GSK3 является ключевой киназой, способствующей аномальному фосфорилированию тау-белка, связывающего микротрубочки, в процессе, который, как считается, вызывает образование нейрофибриллярных клубков при болезни Альцгеймера (Hanger et al., 1992; Mandelkow et al., 1992). Это открытие привлекло к GSK3 внимание многих исследователей, а также фармацевтических компаний, которые искали терапевтические мишени для лечения болезни Альцгеймера. Другим достижением стало открытие, что GSK3 ингибируется литием (Klein and Melton, 1996; Stambolic et al., 1996). Литий является классическим стабилизатором настроения, используемым при лечении биполярного расстройства, поэтому это открытие повысило вероятность того, что GSK3 может играть центральную роль в биполярном расстройстве, а также предоставило относительно селективный ингибитор GSK3, который открыл двери для открытия других мишеней. ГСК3.Таким образом, в течение последних 20 лет интерес к GSK3 и его известным действиям качнулся к противоположному полюсу, и теперь кажется, что GSK3 затрагивает почти все аспекты клеточной передачи сигналов и участвует в беспрецедентном количестве болезненных процессов.

В связи с этими открытиями и последующим огромным ростом в распознавании новых действий GSK3 было разработано множество дополнительных ингибиторов GSK3, поскольку GSK3 начали серьезно рассматривать в качестве терапевтической мишени (Eldar-Finkelman and Martinez, 2011).Потенциальные терапевтические применения включают многие распространенные состояния, такие как рак, сердечно-сосудистые заболевания, диабет, воспалительные состояния, нейродегенеративные заболевания и психические заболевания, а также другие менее распространенные состояния. Такое обширное влияние на клеточную передачу сигналов и ассоциация с множественными процессами заболеваний побудили скептиков исследовать, как GSK3 может управлять всеми своими задачами организованным образом, и как такую ​​всепроникающую киназу можно разумно рассматривать в качестве возможной терапевтической мишени. Хотя на эти загадки еще предстоит дать окончательный ответ, недавний прогресс, рассмотренный здесь, ведет к более полному пониманию этой загадочной киназы и ее потенциала в качестве терапевтической мишени. Более того, существенные доказательства подтверждают вывод о том, что ингибирование GSK3 является важным действием, способствующим стабилизирующему настроение действию лития при биполярном заболевании, демонстрируя, что ингибирование GSK3 действительно возможно для безопасных терапевтических вмешательств.

Один обзор не может адекватно охватить все аспекты, касающиеся GSK3, и в настоящее время доступны отличные обзоры, посвященные многим отдельным процессам и заболеваниям, связанным с GSK3, которые цитируются ниже.Таким образом, этот обзор сосредоточен на концепциях, касающихся действия и регулирования GSK3, на недоразумениях и неясностях в отношении GSK3, а также на новых направлениях, которые развиваются в исследованиях GSK3. Многие из этих тем лучше всего рассматривать при обсуждении механизмов, регулирующих GSK3, и его связи с несколькими классами заболеваний.

2. Регуляция GSK3-опосредованного фосфорилирования субстрата

GSK3 относится к двум паралогам, которые обычно называют изоформами, GSK3α и GSK3β.Теоретический анализ показал, что GSK3β имеет больше предсказанных субстратов, чем любая другая киназа (Linding et al., 2007). Среднее количество субстратов для 68 исследованных киназ составило 12, среднее значение составило 70 субстратов, а предсказанное количество субстратов для GSK3β превысило 500 (Linding et al., 2007). Хотя это почти наверняка завышенная оценка, уже сообщалось о 100 белках, фосфорилированных с помощью GSK3, хотя необходимы дальнейшие анализы, прежде чем все можно будет считать bona fide субстратами GSK3 in vivo (Sutherland, 2011).Тем не менее, большое количество субстратов GSK3 ставит вопрос о том, как GSK3 может фосфорилировать так много белков в клетке с какой-либо осторожностью? Кроме того, почему одна киназа (хотя на самом деле их две, GSK3α и GSK3β) эволюционировала для фосфорилирования такого количества субстратов, когда в природе так много киназ на выбор? Хотя на эти вопросы нет удовлетворительных ответов, они предполагают, что должны существовать определенные характеристики GSK3, которые являются особенно полезными и универсальными, которые перевешивают функциональные ограничения и сложности, необходимые для обеспечения свободы выбора между многими субстратами. Поскольку активность GSK3 как киназы особо не отличается от активности других киназ, мы предполагаем, что механизмы, регулирующие GSK3, особенно адаптируются для включения в новые сигнальные пути, не нарушая уже существующие. Таким образом, ключом к действиям GSK3 могут быть множественные регуляторные механизмы, доступные для организации его специфичных для субстрата действий, которые обсуждаются в следующих разделах этого обзора. Однако эта неразборчивость, по-видимому, также привела к множественным взаимодействиям, которые могут быть нарушены, что приведет к необузданным действиям GSK3, способствующим множественным типам заболеваний, которые обсуждаются позже в этом обзоре.Первоначально мы классифицировали эти важные механизмы, которые придают специфичность сигнальным путям и субстратам, включая регуляторное фосфорилирование самого GSK3, регуляцию доступности субстрата, субклеточную локализацию GSK3 и его субстратов, а также включение GSK3 в белковые комплексы (Jope и Johnson, 2004), категории, которые остаются основными известными механизмами регуляции GSK3.

2.1. Регуляторные посттрансляционные модификации GSK3

Ингибирующее фосфорилирование серина является наиболее часто изучаемым механизмом, регулирующим активность GSK3, хотя сложность этого механизма часто недооценивают.Были идентифицированы два ключевых функциональных домена GSK3 (), домен, связывающий праймированный субстрат, который рекрутирует субстраты в GSK3, и домен киназы, который фосфорилирует субстрат (Frame et al., 2001; ter Haar et al., 2001; Dajani et al. др., 2003). Первый домен обеспечивает сайт связывания для большинства субстратов GSK3, тех, которые примированы путем предварительного фосфорилирования. Хотя GSK3 может фосфорилировать несколько не праймированных субстратов в сайтах Ser-Pro, наиболее распространенной мишенью для фосфорилирования с помощью GSK3 является префосфорилированная последовательность S/TXXXS/T(P), где GSK3 фосфорилирует четыре остатка серина/треонина N -концевой к предварительно фосфорилированному серину/треонину.Однако количество промежуточных остатков между праймированным сайтом и сайтом-мишенью GSK3 может быть больше (Cole et al. , 2004) или меньше (Singh et al., 2012), чем четыре, что неудивительно предполагает, что трехмерная структура субстрат влияет на его взаимодействие с GSK3. Первичное фосфорилирование позволяет субстрату связываться с доменом, связывающим праймированный субстрат, помещая серин/треонин-мишень рядом с киназным доменом GSK3, чтобы облегчить его фосфорилирование (10). Субстраты часто содержат три или четыре смежных мотива S/T-X-X-X-S/T(P), что позволяет GSK3 фосфорилировать каждый четвертый остаток в цепочке последовательных сайтов, поскольку он поэтапно создает свой собственный праймированный субстрат.Например, GSK3 фосфорилирует серины 652, 648, 644 и 640 в гликогенсинтазе и остатки 41, 37 и 33 в β-катенине. В некоторых случаях не праймированные субстраты могут содержать кислотный остаток на С-конце из четырех аминокислот от сайта-мишени GSK3 вместо праймированного фосфорилированного остатка, так что кислый остаток может взаимодействовать с сайтом связывания праймированного субстрата, но это не всегда так.

Serine9-фосфорилирование GSK3β ингибирует его фосфорилирование праймированных субстратов

(A) Представление GSK3β на основе недавно опубликованной кристаллической структуры (Stamos et al., 2014), показывающий соседний домен киназы и домен, связывающий праймированный субстрат (на основе идентификатора PDB: 4nm0). (B) Фосфорилированный серин-9 в N-концевом хвосте GSK3β связывает праймированный субстрат-связывающий домен (на основе PDB ID: 4 нм3). (C) Примированные субстраты сначала связываются с праймированным субстрат-связывающим доменом GSK3β, который помещает четыре остатка Ser/Thr на N-конце к праймированному фосфорилированному Ser/Thr рядом с киназным доменом GSK3β, чтобы облегчить субстратное фосфорилирование. (D) Фосфорилированный серин-9 в N-концевом хвосте GSK3β ингибирует ассоциацию праймированных субстратов с праймированным субстрат-связывающим доменом GSK3β.

Частая потребность в праймированном субстрате является центральной для двух механизмов, регулирующих действия GSK3: ингибирующее сериновое фосфорилирование GSK3 и контроль доступности субстрата, что обсуждается в разделе 2. 2. Фосфорилирование серина-21 в GSK3α или серина-9 в GSK3β заставляет N-концевой хвост GSK3 действовать как предварительно фосфорилированный субстрат или псевдосубстрат (Frame et al., 2001). Этот фосфорилированный сериновый хвост самоассоциируется в кармане связывания праймированного субстрата, препятствуя связыванию праймированного субстрата и, таким образом, уменьшая фосфорилирование праймированного субстрата с помощью GSK3 (10).Множественные сигнальные пути питают этот сайт, чтобы увеличить серин-фосфорилирование GSK3, которое может быть опосредовано Akt, протеинкиназой A (PKA), протеинкиназой C, киназой p70 S6 и другими киназами. Таким образом, многие сигнальные пути, которые активируют эти киназы, могут ингибировать GSK3 путем фосфорилирования ингибирующих серинов на GSK3. Интригующим исключением из этого регуляторного механизма является недавнее открытие, что GSK3 фосфорилирует AMP-активированную киназу (AMPK) для ингибирования ее активности (Suzuki et al., 2013).Примечательно, что Akt, который обычно ингибирует GSK3 посредством фосфорилирования серина-9/21, способствует фосфорилированию AMPK с помощью GSK3, показывая, что при некоторых обстоятельствах Akt и GSK3 совместно модулируют сигнальные пути. Однако в целом измерение серин-9/21 фосфорилирования GSK3 обеспечивает ценную оценку условий, которые регулируют активность GSK3 посредством этого механизма, но полезно рассмотреть четыре предостережения в отношении этого вывода.

  1. Не все субстраты GSK3 праймированы, поэтому эти не праймированные субстраты могут не требовать связывания с доменом связывания праймированного субстрата для фосфорилирования с помощью GSK3, в зависимости от наличия кислотного остатка вместо праймированного остатка.Т.о., механизм ингибирования фосфорилирования серина не обязательно регулирует фосфорилирование непримированных субстратов с помощью GSK3. Следовательно, если исследуется непраймированный субстрат, изучение изменений в серин-фосфорилировании GSK3 следует интерпретировать с осторожностью. Таким образом, важно понимать характеристики субстратов GSK3 при исследовании их регуляторных взаимодействий с GSK3.

  2. Серин-фосфорилирование GSK3 не влияет на активность GSK3 в некоторых белковых комплексах. Это было наиболее хорошо установлено и чаще всего неправильно интерпретировалось для передачи сигналов Wnt, которая невосприимчива к статусу серин-фосфорилирования GSK3, связанного с Axin, как подробно обсуждается в разделе 2.4.

  3. Статус серинового фосфорилирования GSK3, вероятно, чаще всего подвергается колебаниям. Они могут быть быстрыми, например, в деполяризующих-реполяризующих нейронах, или более медленными, например, изменения, связанные с различными уровнями циркулирующих гормонов, регулирующих GSK3 (обсуждается в разделе 3.2) или связаны с циркадианным ритмом в супрахиазматическом ядре и печени мышей, а также в культивируемых клетках (Iitaka et al., 2005). Эти колебания могут влиять на базовый уровень фосфорилирования GSK3 и реакцию на вмешательства в зависимости от временных масштабов колебаний и экспериментальных манипуляций.

  4. Одним из наиболее часто упускаемых из виду свойств механизма ингибирования фосфорилирования серина является то, что он не вызывает абсолютного ингибирования активности GSK3. Напротив, домен фосфо-Ser9/21 ингибирует по механизму, который конкурирует с праймированными субстратами (Frame et al., 2001). Хвост Ser-9/21 GSK3 находится в динамическом состоянии фосфорилирования и дефосфорилирования, и его связывание и высвобождение из кармана связывания праймированного субстрата колеблется. Таким образом, по мере увеличения концентрации праймированного субстрата он способен превзойти домен фосфо-Ser9/21 за связывание с GSK3. Одним из следствий этого является то, что только при низких концентрациях праймированного субстрата его фосфорилирование с помощью GSK3 блокируется фосфо-Ser9/21, но по мере увеличения концентрации праймированного субстрата он вытесняет фосфо-Ser9/21 и снова может фосфорилироваться с помощью GSK3.Таким образом, ингибирующее серин-фосфорилирование GSK3 не устраняет полностью его фосфорилирование праймированных субстратов, но этот механизм позволяет накапливать праймированный субстрат, который достигает нового стационарного уровня, при котором он вновь появляется в качестве субстрата GSK3.

Таким образом, в целом существует много сложностей, связанных с серин-фосфорилированием механизма регуляции GSK3, которые могут привести к неправильной интерпретации результатов, но вместо этого должны предоставить важные сведения о регуляции сигнальных систем.

Фосфорилирование ser21-GSK3α и ser9-GSK3β может быть опосредовано большим количеством различных киназ, как отмечалось выше. Это важно, поскольку позволяет множественным сигнальным путям воздействовать на GSK3, а GSK3 действовать как интегратор сигналов. Кажется вероятным, но еще не продемонстрировано достаточно подробно, что образование белковых комплексов играет важную роль в разрешении множественных сигналов и их конкретных киназ регулировать GSK3, как обсуждается в разделе 2.4. Также интересно отметить, что это не односторонние взаимодействия, а активность GSK3 также может регулировать действия некоторых GSK3-ингибирующих киназ.Эта двунаправленность больше всего изучена при взаимодействии Akt-GSK3, при котором Akt не только ингибирует GSK3, но и GSK3 может также регулировать Akt. Например, GSK3 может регулировать Akt в комплексе с β-аррестином, что описано в разделе 3. Также было показано, что GSK3α регулирует Akt способом, уникальным для GSK3β, поскольку GSK3α, как сообщалось, способствует активирующему фосфорилированию Akt, что может быть специфичным для типа клеток механизмом ослабления собственных действий GSK3α (Lu et al., 2011). Кроме того, GSK3α также может ингибировать активность Akt посредством фосфорилирования в недавно открытом регуляторном сайте треонина312-Akt (Gulen et al., 2012). Кроме того, GSK3 способствует активности протеинфосфатазы-1 (PP1) путем фосфорилирования для ингибирования ее ингибитора, называемого I-2. Эта активация PP1 не только увеличивает активность GSK3, но также может дефосфорилировать расположенные выше киназы, тем самым уменьшая их индукцию фосфосерин-GSK3 (DePaoli-Roach, 1984; Zhang et al., 2003). Т.о., существуют явно двунаправленные взаимодействия между GSK3 и киназами, которые фосфорилируют GSK3, которые, вероятно, управляются специфическими сигнальными путями в зависимости от типа клеток, и существуют механизмы, с помощью которых активный GSK3 может поддерживать свою собственную активность.

GSK3 также фосфорилируется в других местах, кроме серина 9/21, но их регулирующие последствия остаются неясными. Фосфорилирование Tyr216-GSK3β и Tyr279-GSK3α необходимо для максимальной активности (Hughes et al., 1993; Frame and Cohen, 2001). Во время трансляции GSK3 фосфорилирует себя по этим остаткам, так что немедленно синтезируется активная киназа (Cole et al., 2004b). Это еще одна интересная характеристика GSK3, во время синтеза она может быть тирозинкиназой, но зрелая GSK3 является серин/треонинкиназой.Хотя это еще не установлено, похоже, что фосфотирозинфосфатазы могут деактивировать GSK3 при определенных условиях, поскольку сообщалось об изменениях уровней фосфотирозин-GSK3 при самых разных состояниях. Однако необходимы дополнительные исследования, чтобы выяснить, как и когда GSK3 регулируется изменениями в фосфорилировании тирозина. GSK3β также фосфорилируется по ser389/390 и ser43, но мало известно о специфических сигнальных путях, которые опосредуют эти модификации и их функциональные результаты.

Исследователи долгое время считали, что GSK3 должен регулироваться дополнительными посттрансляционными механизмами, поскольку казалось, что необходим больший контроль, чтобы он мог различать многочисленные субстраты и уникально регулироваться специфическими сигнальными путями (Jope and Johnson, 2004). Такие модификации, наконец, начинают идентифицироваться. Сообщалось, что GSK3 расщепляется на активированные фрагменты кальпаином (Goñi-Oliver et al., 2007; Goñi-Oliver et al., 2009) и матриксной металлопротеиназой-2 (Kandasamy and Schulz, 2009), что может влиять на его отбор. субстратов для фосфорилирования.Недавно сообщалось о регулирующем эффекте ацетилирования на активность GSK3 (Monteserin-Garcia et al., 2013). Кроме того, недавно было обнаружено, что GSK3β ингибируется моно-АДФ-рибозилированием (Feijs et al., 2013; Rosenthal et al., 2013) и регулируется цитруллинированием (Stadler et al., 2013). Эти и другие независимые от фосфорилирования посттрансляционные механизмы, по-видимому, способствуют регуляции множественных действий GSK3. В ближайшем будущем мы предвидим значительный прогресс в определении того, какие конкретные пути используют каждую из этих модификаций, и в идентификации дополнительных посттрансляционных модификаций, которые регулируют GSK3.

2.2. Предварительное фосфорилирование и доступность субстрата

Распознавание субстрата с помощью GSK3 часто недооценивают, но это важный механизм регуляции действия GSK3. Как отмечалось в предыдущем разделе, для того, чтобы GSK3 фосфорилировал большинство своих субстратов, два сигнала должны совпадать во времени и пространстве: индукция первичного фосфорилирования субстрата и активация GSK3. Как отмечалось выше, большинство субстратов GSK3 должны быть праймированы путем фосфорилирования остатка примерно в 4 остатках на С-конце целевого остатка GSK3, S/T-X-X-X-S/T(P) (1).Это означает, что GSK3 не распознает субстрат, если не активирован другой сигнальный путь, который инициирует субстрат путем предварительного фосфорилирования. Это сложный механизм ограничения действия GSK3: должны генерироваться сигналы для активации киназы для предварительного фосфорилирования субстрата, GSK3 должен быть локализован совместно с праймированным субстратом, а синхронизация сигналов, которые активируют GSK3 (например, с помощью дефосфорилирование фосфосерина) все должны быть скоординированы, чтобы определить, фосфорилирует ли GSK3 субстрат и когда. Это обеспечивает элегантный механизм предотвращения ложных действий GSK3 и временного ограничения срока службы загрунтованных подложек. Например, белок, связывающий элемент ответа циклического AMP фактора транскрипции (CREB), не распознается GSK3, если не включен CREB-активирующий путь, который индуцирует фосфорилирование CREB по серину-133, что активирует CREB. Это создает праймированный сайт фосфорилирования для GSK3, и, таким образом, внутриклеточные сигнальные пути направляют GSK3 к его мишени. Однако, поскольку GSK3 конститутивно частично серин-фосфорилирован и, таким образом, частично ингибируется в распознавании праймированных субстратов, требуется другой сигнал, совпадающий по времени и внутриклеточной локализации, чтобы уменьшить серин-фосфорилирование GSK3, чтобы позволить ему распознавать фосфосерин133-CREB.Другими словами, для ядерного CREB сигнал должен вызывать серин-дефосфорилирование GSK3 в ядре в то время, когда CREB фосфорилируется по серину-133. Поскольку фосфорилирование CREB по серину-129 с помощью GSK3 инактивирует CREB, мы рассматриваем это как механизм, гарантирующий временную активацию CREB, результат, который можно использовать во временных обучающих событиях, требующих активации CREB в течение короткого времени. Таким образом, это обеспечивает изысканный механизм циклического действия субстратов GSK3.

2.3. Субклеточная локализация

GSK3 традиционно считался преимущественно цитозольным белком. Однако GSK3 также присутствует в митохондриях и ядре, а также в других субклеточных компартментах, где его уровни и/или состояние активации могут регулироваться локальной сигнальной активностью. Митохондриальный GSK3 может быть особенно важен при окислительном стрессе и некоторых состояниях апоптоза (Bijur and Jope, 2003; King et al., 2001). Однако мало что известно о механизмах, регулирующих митохондриальный уровень и активность GSK3 или о митохондриальных субстратах GSK3, которые могут предоставить важную информацию о потенциальной патологической роли митохондриального GSK3 при заболеваниях, связанных с митохондриальной дисфункцией.

В отличие от его митохондриального действия, были идентифицированы многие ядерные эффекты GSK3, особенно связанные с регуляцией экспрессии генов. GSK3 проникает в ядро ​​через внутреннюю последовательность ядерной локализации в GSK3β (Meares and Jope, 2007), и ядерные уровни GSK3β быстро увеличиваются в ответ на некоторые апоптотические стимулы (Bijur and Jope 2001). Наоборот, GSK3-связывающий белок Frat способствует ядерному экспорту GSK3 (Franca-Koh et al., 2002). Отдельная N-концевая область GSK3α вызывает исключение ядра, которое может быть нейтрализовано передачей сигналов кальция (Azoulay-Alfaguter et al., 2011).

Действия GSK3, влияющие на ядерные функции, особенно на экспрессию генов, включают косвенные эффекты посредством его регуляции многих факторов транскрипции и более прямые эффекты, возникающие в результате регуляции недавно идентифицированных эпигенетических механизмов. Факторы транскрипции представляют собой самый большой известный класс субстратов GSK3, обеспечивая механизм, с помощью которого GSK3 может влиять на экспрессию многих генов. Среди множества факторов транскрипции, регулируемых GSK3, можно выделить Fos/Jun AP-1, CREB, фактор теплового шока 1, ядерный фактор активированных Т-клеток (NFAT), myc, C/EBP, NF-kB, p53, преобразователь сигнала и активатор транскрипция-3 (STAT3), а также многие другие, рассмотренные ранее (Grimes and Jope, 2001; Jope and Johnson, 2004; Sutherland, 2011). Совсем недавно появились данные, показывающие значительные модулирующие эффекты GSK3 на белки, участвующие в эпигенетике. Особенно убедительны доказательства того, что GSK3 способствует регуляции модификаций гистонов, которые играют центральную роль в эпигенетике. GSK3 может непосредственно фосфорилировать гистон 1.5 (Happel et al., 2009) и способствует фосфорилированию гистона 3, хотя механизм не идентифицирован (Gupta et al., 2014). GSK3 также фосфорилирует несколько деацетилаз гистонов (HDAC). GSK3 фосфорилирует HDAC3, что способствует его активности (Bardai and D’Mello, 2011), и HDAC4, модификацию, которая нацеливает HDAC4 на деградацию (Cernotta et al., 2011), а косвенные данные свидетельствуют о том, что GSK3 может также фосфорилировать HDAC6, чтобы регулировать его активность (Chen et al., 2010). Наоборот, сообщалось, что некоторые ингибиторы HDAC усиливают ингибирующее серин-фосфорилирование GSK3 (De Sarno et al., 2002). Имеются также данные о том, что члены семейства деацетилаз сиртуинов (Sirt) регулируют GSK3. Активность Sirt2 связана с ингибированием GSK3 (Dan et al., 2012; Si et al., 2013), тогда как Sirt1, как сообщается, либо активируется (Monteserin-Garcia et al., 2013) или ингибировать (Li et al., 2013) GSK3. GSK3 также модулирует посттрансляционные модификации гистонов, регулируя несколько гистоновых ацетилтрансфераз (HAT). GSK3 непосредственно фосфорилирует и активирует HAT Tip60 (Charvet et al., 2011) (), который, как было показано, опосредует ранее описанное стимулирование GSK3 апоптоза, индуцированного фактором транскрипции p53 (Watcharasit et al., 2002), и способствует аутофагии. (Лин и др., 2012). Коактиватор стероидных рецепторов-1 был идентифицирован как HAT (Spencer et al., 1997), и как коактиватор стероидного рецептора-1 (Hartmaier et al., 2012), так и его паралогический коактиватор стероидного рецептора-3 (Wu et al., 2007) фосфорилируются с помощью GSK3, что способствует их деградации. CLOCK является фактором транскрипции, имеющим решающее значение для циркадной функции, который обладает внутренней активностью HAT (Bellet and Sassone-Corsi, 2010), а GSK3 фосфорилирует как CLOCK (Spengler et al. , 2009), так и взаимодействующий с ним транскрипционный фактор BMAL1 (Sahar et al., 2010). ), который регулирует их стабильность и циркадный ритм.Ингибитор GSK3 литий регулирует экспрессию T08D10.2, аналога Caenorhabditis elegans гистоновой деметилазы LSD-1, зависимым от GSK3 образом (McColl et al., 2008). Помимо воздействия на гистоны и их модифицирующие ферменты, GSK3 также может модулировать ДНК-модифицирующие ферменты. GSK3 фосфорилирует и снижает стабильность ДНК-метилтрансферазы 1 (Dnmt1) (Sun et al., 2007; Lin et al., 2010a; Li et al., 2013), а GSK3 также регулирует стабильность Dnmt3a2, хотя механизм остается неясным. идентифицировали (Попки и др., 2010). Эпигенетическая регуляция с помощью GSK3 была особенно хорошо охарактеризована в регуляции экспрессии подмножества генов, регулируемых NF-κB (Ougolkov et al., 2007; Zhang et al., 2014). Т.о., регулируя многочисленные факторы транскрипции и белки, участвующие в эпигенетической регуляции, GSK3 оказывает широкое модулирующее действие на экспрессию генов.

Axin связывается с несколькими субстратами GSK3

Axin связывается с несколькими субстратами GSK3 для облегчения их фосфорилирования, такими как (A) Smad3, (B) комплекс туберозного склероза-1 (TSC1) и (C) TSC2.(D) Субстрат GSK3 Tip60 также связывается с Axin, что может способствовать его фосфорилированию с помощью GSK3, активирующего Tip60. Tip60-опосредованная регуляция p53 также модулируется с помощью Axin-bound HIPK2 (гомеодомен-взаимодействующая протеинкиназа 2), что повышает гипотетическую возможность изображенного здесь мультибелкового комплекса, который регулирует как Tip60, так и p53. (A-D) Неизвестно, конкурируют ли эти субстраты GSK3 с β-катенином за связывание одного и того же домена аксина, или существуют ли разные сайты связывания на аксине для каждого субстрата.Здесь изображено связывание всех субстратов с одной и той же областью Axin, потому что это помещает субстраты рядом с GSK3 для фосфорилирования.

Помимо этих классических ядерных и митохондриальных компартментов, GSK3 также разделен на другие субклеточные структуры, такие как конусы роста (Eickholt et al. , 2002; Zhou et al., 2004; Wood-Kaczmar et al., 2009) и в белковых комплексах, как обсуждается в следующем разделе. Мало что известно о механизмах, которые регулируют перенос GSK3 в цитозольные домены, что, вероятно, имеет важные последствия для функции GSK3, хотя анализ восстановления флуоресценции после фотообесцвечивания (FRAP) показал, что 84% цитозольных GSK3β были подвижными в эмбриональных фибробластах мыши (Meares & Jope, 2007).Более того, устойчивая передача сигналов Wnt ведет к секвестрации GSK3 в мультивезикулярных эндосомах, что влияет на его функции как в Wnt-опосредованном, так и в Wnt-независимом действии (Taelman et al., 2010). Локализация GSK3, очевидно, важна для регуляции его действий, но многое еще предстоит узнать о механизмах, регулирующих транспортировку GSK3 внутри клеток, и функциональных последствиях.

2.4. Ассоциация в белковых комплексах

Основной механизм, который развился для нацеливания GSK3 на специфические субстраты, заключается в его включении в белковые комплексы, которые привлекают субстраты для фосфорилирования GSK3. К ним относятся как предварительно собранные комплексы, так и комплексы, индуцированные сигналом. Классическим примером предварительно собранного комплекса, содержащего GSK3, является комплекс деструкции β-катенина в сигнальном пути Wnt. В этом комплексе каркасный белок Axin с помощью ассоциированного белка APC (Adenomatous Polyposis Coli) приближает β-катенин к GSK3. GSK3 фосфорилирует β-катенин по остаткам 41, 37 и 33 после инициации фосфорилирования казеинкиназой 1, которая направляет β-катенин на механизм протеасомной деградации.Лиганды Wnt индуцируют разрушение комплекса, что предотвращает фосфорилирование β-катенина GSK3, что делает возможным накопление и импорт β-катенина в ядро. Было идентифицировано несколько Axin-связывающих белков, которые модулируют фосфорилирование β-катенина в комплексе Axin-GSK3 (Harauchi et al., 2008; Kim et al., 2009; Kashikar et al., 2011; Deng et al., 2012). ), предполагая, что многое еще предстоит узнать о том, как сигнальные пути интегрируются в этом локусе. Другие рассмотрели детали комплекса разрушения β-катенина (MacDonald et al., 2009; Валезан и Кляйн, 2012 г.; Willert and Nusse, 2012), но есть несколько важных моментов, которые часто упускают из виду исследователи, впервые работающие в этой области.

Комплекс разрушения Axin-β-катенин

Показана упрощенная схема предварительно собранного комплекса Axin, Adenomatous Polyposis Coli (APC), казеинкиназы 1 (CK1), GSK3β и β-катенина, который позволяет GSK3 фосфорилировать β-катенин последовательно на остатках 41, 37 и 33. Фосфорилирование приводит к высвобождению β-катенина из комплекса и нацеливает его на протеасомную деградацию.Активация передачи сигналов Wnt разрушает комплекс (не показано), блокируя фосфорилирование β-катенина с помощью GSK3, что приводит к стабилизации β-катенина (MacDonald et al., 2009; Valvezan and Klein, 2012; Willert and Nusse, 2012).

  1. Фосфорилирование β-катенина с помощью GSK3 в этом комплексе невосприимчиво к серин-фосфорилированию GSK3 (Ng et al. , 2009). Как было хорошо рассмотрено Woodgett et al. (Voskas et al., 2010; Kaidanovich-Beilin and Woodgett, 2011), активность GSK3, связанная с Axin, не контролируется серин-фосфорилированием GSK3.Эта независимость от регуляции фосфорилированием серина GSK3 может быть связана со структурными ограничениями, которые делают GSK3, связанный с аксином, недоступным для киназ, которые в противном случае фосфорилировали бы ингибирующий серин, или это может быть связано с близостью его праймированного субстрата β-катенина, хотя детали трехмерной структуры комплекса остаются неясными. Принимая во внимание тот факт, что только очень небольшая часть клеточного GSK3 связана с Axin (Voskas et al., 2010; Kaidanovich-Beilin and Woodgett, 2011), становится очевидным, что большая часть фосфосерин-GSK3, измеренная в клетках, не является GSK3. что связано с Аксин.Таким образом, важно с осторожностью относиться к часто высказываемому после экспериментального лечения выводу о том, что существует прямая связь между увеличением серин-фосфорилирования GSK3 и повышением уровня β-катенина; эти результаты могут происходить параллельно, но повышенное серин-фосфорилирование GSK3 не ингибирует GSK3 в комплексе разрушения β-катенина. Этот механизм изоляции передачи сигналов Wnt от передачи сигналов, индуцированных инсулином и другими путями, которые регулируют серин-фосфорилирование GSK3, не только изобретателен, как только может быть природа, но и, очевидно, имеет решающее значение для предотвращения катастрофической активации передачи сигналов Wnt инсулином и любым другим сигналом. что увеличивает серин-фосфорилированную GSK3.Таким образом, многочисленные сообщения о том, что определенные условия увеличивают серин-фосфорилирование GSK3 и повышают уровень β-катенина, не следует интерпретировать как причинно-следственную связь между этими двумя событиями.

  2. Во многих клетках, если не во всех, только небольшая часть β-катенина связана с комплексом разрушения аксина, при этом большая часть β-катенина вместо этого связана с другими белковыми комплексами на плазматической мембране. Следовательно, изменения общих клеточных уровней β-катенина часто не отражают изменений в активности связанного с аксином комплекса разрушения β-катенина. Скорее, более информативно измерять изменения в ядерном β-катенине, которые увеличиваются после инактивации комплекса разрушения Axin-β-катенин.

  3. β-катенин — не единственный субстрат GSK3, который связывается с аксином (). Хотя передача сигналов Wnt чаще всего является предметом изучения взаимодействий Axin-GSK3-субстрат, Axin также сближает другие субстраты для фосфорилирования с помощью GSK3, связанного с Axin (Kim et al., 2009), таких как Smad3 (Guo et al. , 2008), комплекс туберозного склероза-1 (TSC1)/гамартин и TSC2/туберин (Mak et al., 2003; Мак и др., 2005; Рознер и др., 2008). В значительной степени не учитываются регуляторные последствия существования множественных Axin-связанных GSK3-субстратов, например, является ли фосфорилирование GSK3 других Axin-связанных субстратов также невосприимчивым к регуляции GSK3 посредством серин-фосфорилирования? Существует ли конкуренция между β-catenin и другими субстратами GSK3 за ограниченное количество Axin? По оценкам, менее 10% клеточного GSK3 связано с Axin (Voskas et al. , 2010; Kaidanovich-Beilin and Woodgett, 2011), что указывает на то, что уровень Axin, а не уровень GSK3, ограничивает субстраты, требующие связывания. к Axin для фосфорилирования с помощью GSK3.Таким образом, вероятно, существуют некоторые важные регуляторные взаимодействия между различными сигнальными путями, которые используют маршрут Axin-GSK3-субстрат, например, как определяется приоритет между субстратами GSK3, связанными с Axin, и обеспечивает ли это интегративный механизм или конкуренцию между сигнальными путями. ? Например, было показано, что совместное действие Axin и p53, а также некоторых белков, регулирующих p53, таких как Tip60 (1), регулирует действие как p53, так и β-катенина (Levina et al., 2004; Rui et al., 2004; Ли и др., 2007b Li et al., 2009) и может способствовать активизации действий p53 с помощью GSK3 (Watcharasit et al., 2002; Watcharasit et al., 2004).

  4. Хотя комплекс разрушения Axin-β-catenin часто рассматривается как независимая сущность в клетках, он имеет множество взаимодействий с независимыми от Axin действиями GSK3. APC регулирует не только действие GSK3 в комплексе Axin, но также регулирует активность GSK3 по отношению к другим субстратам, не зависящим от связывания с Axin (Valvezan et al., 2012б). Разнообразные сигналы и белки регулируют деструкционный комплекс Axin-β-catenin, согласно обзору других авторов (MacDonald et al., 2009; Valvezan and Klein, 2012; Willert and Nusse, 2012). Одним из них является β-arrestin, который связывает Axin и растрепанный GSK3-связывающий белок (Bryja et al., 2007). Однако β-arrestin также опосредует индуцированную dopamine D2 рецептором передачу сигналов к Akt и GSK3, как обсуждается в разделе 3. Удивительно, но двойное действие β-arrestin в передаче сигналов Akt и Wnt не было исследовано более подробно.

В дополнение к Axin было идентифицировано растущее число GSK3-связывающих белков, которые, по-видимому, направляют фосфорилирование GSK3 для определенных функций, отражая важность белковых комплексов, позволяющих сигналам регулировать действие GSK3 в субстрате. избирательным образом. Например, члены семейства белков 14-3-3 связывают GSK3 (Agarwal-Mawal et al., 2003; Yuan et al., 2004; Liao et al., 2005), взаимодействие с интригующими потенциальными последствиями. Белки 14-3-3 обычно связывают фосфорилированные белки, повышая вероятность того, что они взаимодействуют с серин-фосфорилированным GSK3 либо для модуляции его цикла дефосфорилирования/фосфорилирования, либо для направления его действия на специфические субстраты независимо от его серин-фосфорилирования, подобно Axin.Недавно было обнаружено, что GSK3 связывается с инозитолгексакифосфатом-1, что усиливает активность GSK3 (Chakraborty et al., 2013). Другие взаимодействия включают белок взаимодействия гликогенсинтазы с киназой 3β (GSKIP), который, по-видимому, функционирует как член семейства белков, закрепляющих A-киназы (AKAP), и ингибирует GSK3 в сигнальном комплексе Wnt (Chou et al., 2006; Hundsrucker et al. , 2010), белок 4.1R, который регулирует GSK3 в микротрубочках (Ruiz-Saenz et al. , 2013), супрессор слияния (Sufu), который одновременно фосфорилируется GSK3 и связывает GSK3 с Gli3 в сигнальном пути hedgehog (Kise et al., 2009; Chen et al., 2011), а GSK3 связывается и активируется белком-активатором CDK5 p25 (Chow et al., 2014). Кроме того, как подробно описано в других обзорах, GSK3 участвует в белковых комплексах, которые регулируют конусы роста (Eickholt et al., 2002; Zhou et al., 2004), клеточную полярность (Etienne-Manneville and Hall, 2003) и очаговые адгезии (Etienne-Manneville and Hall, 2003). Cai et al., 2006; Kobayashi et al., 2006). Действия GSK3 в белковых комплексах также распространяются на рецепторы и системы передачи сигналов, связанные с рецепторами, как обсуждалось в разделе 3.Неизвестно, какие из этих взаимодействий связывания белка, такие как Axin, также изолируют активность GSK3 от регулирования сериновым фосфорилированием, т. е. часто ли связывание GSK3 изолирует его от регуляции сигналами, которые усиливают ингибирующее сериновое фосфорилирование GSK3. ? Мы предполагаем, что эта тема имеет большие перспективы для выяснения механизмов, которые регулируют GSK3, и обнаружения дополнительных субстратов, которые фосфорилируются с помощью GSK3 на других каркасах.

Учитывая важность белков, связывающих GSK3, в регуляции его действия и селективности в отношении субстрата, в исследованиях доменов и аминокислотных последовательностей в GSK3, которые связаны с регуляторными белками, имеется заметный пробел.Хотя это было подробно изучено для взаимодействующих доменов GSK3 в комплексе Axin (Ferkey and Kimelman, 2002; Fraser et al., 2002; Dajani et al., 2003; Howng et al., 2010), с тех пор подробное связывание о его характеристиках сообщалось редко, например, о его взаимодействии с ядерным антигеном, ассоциированным с герпесвирусом, ассоциированным с саркомой Капоши (Fujimuro et al., 2005) и p53 (Eom and Jope, 2009). Вполне вероятно, что идентификация доменов GSK3, взаимодействующих с партнерами по связыванию, будет иметь решающее значение для разработки методов вмешательства в действия GSK3 способом, селективным к конкретным субстратам или, по крайней мере, к сигнальным путям, которые могут быть полезны при разработке терапевтических средств.

2.5. Другие механизмы, регулирующие действие GSK3

2.5.1. Экспрессия

GSK3 редко регулируется изменениями экспрессии, поскольку сообщалось лишь о нескольких состояниях, при которых экспрессия или уровни GSK3 заметно изменяются. Однако могут происходить большие изменения в уровнях GSK3, например, наблюдается значительное, ~10-кратное увеличение GSK3β в Т-клетках подтипа Th27 по сравнению с другими Т-клетками (Beurel et al., 2011), и большое 3-кратное увеличение GSK3β в подтипе Т-клеток Th27. Четырехкратные изменения происходят в уровнях обеих изоформ GSK3 в мозге мышей во время развития (Beurel et al., 2012). Однако это исключения из более распространенной стабильности экспрессии и уровней GSK3. Тем не менее, сообщалось, что уровни GSK3 меняются в ответ на различные виды лечения. Также интересно, что пациенты с биполярным расстройством имеют повышенную частоту изменения количества копий в локусе GSK3β (Lachman et al., 2007). Будущие исследования, направленные на выявление молекулярных механизмов, регулирующих экспрессию GSK3 и ее деградацию, могут предоставить важную информацию для разработки новых вмешательств, способных изменять клеточные уровни GSK3.

2.5.2. Однонуклеотидные полиморфизмы (SNP)

В гене GSK3β был идентифицирован ряд SNP, которые могут быть связаны с восприимчивостью к заболеваниям или реакцией на терапевтические препараты, в частности, включая связи между SNP GSK3β с предрасположенностью к аффективным расстройствам и терапевтическим реакции на препараты, применяемые при расстройствах настроения (Benedetti et al., 2004a; Benedetti et al., 2004b; Benedetti et al., 2005; Szczepankiewicz et al., 2006a; Adli et al., 2007; Tsai et al., 2008; Инкстер и др., 2009 г.; Инкстер и др., 2010; Саус и др., 2010). Однако другие исследования не обнаружили ассоциаций, связанных с расстройствами настроения, с SNP GSK3β (Nishiguchi et al., 2006; Szczepankiewicz et al., 2006b). SNP могут изменять экспрессию или действия GSK3, но это остается в значительной степени спекулятивным, поскольку мало что известно о функциональных результатах GSK3β SNP. Однако сообщалось, что один полиморфизм GSK3β , связанный с болезнью Паркинсона, изменяет транскрипцию и сплайсинг GSK3β (Kwok et al. , 2005). Если в этой области должен быть достигнут прогресс, дальнейшие исследования функциональных эффектов SNP GSK3 должны получить наивысший приоритет.

2.5.3. Альтернативный сплайсинг

Альтернативный сплайсинг может давать формы GSK3β с измененными функциями (Schaffer et al., 2003; Kwok et al., 2005). Особенно интригующим является вариант GSK3β2, особенно распространенный в головном мозге (Mukai et al., 2002), который содержит вставку в киназный домен, регулируемый геликазами РНК DDX5 и DDX17 (Samaan et al., 2014). Сообщается, что GSK3β2 нацелен на растущие нейриты и конусы роста (Wood-Kaczmar et al., 2009), необходим для роста аксонов (Castaño et al., 2010), а GSK3β2 снижает активность в отношении некоторых, но не всех , субстратов по сравнению с GSK3β1 (Mukai et al., 2002; Soutar et al., 2010).

В целом, в отличие от распространенного мнения о том, что GSK3 регулируется только фосфорилированием серина и связыванием с аксином, существует множество механизмов, управляющих действиями GSK3. Эти механизмы, по-видимому, обеспечивают основу для выбора GSK3 среди своих многочисленных субстратов в ответ на каждый сигнальный путь, который воздействует на GSK3.

3. Взаимодействие GSK3 с рецепторами и связанные с рецептором события передачи сигнала

3.1. Рецепторы, связанные с G-белком

Большое волнение вызвало быстро развивающееся представление о том, что GSK3 имеет регуляторные взаимодействия с несколькими внутриклеточными сигнальными белками, связанными с рецептором, такими как β-аррестин и G-белки, а также с несколькими самими рецепторами () .Наиболее хорошо изучен механизм передачи сигналов дофаминового рецептора D2, который включает GSK3 и β-arrestin (Beaulieu et al., 2004; Beaulieu et al., 2005; Beaulieu et al., 2008). Как было подробно рассмотрено другими (Beaulieu et al., 2009), активация рецептора D2 приводит к начальному сигналу, который регулирует продукцию циклического AMP. За этим сигналом следует β-arrestin, приближающий Akt и GSK3 к протеинфосфатазе 2A (PP2A), которая дефосфорилирует Akt для его деактивации и дефосфорилирует GSK3 для его активации. Более того, GSK3 способствует образованию этого комплекса, обеспечивая механизм прямой связи для GSK3, способствующий его собственной активации (O’Brien et al., 2011).

Взаимодействие GSK3 с сигнальными механизмами, индуцированными рецептором, связанным с G-белком

Активация дофаминергического рецептора D2 вызывает ассоциацию β-аррестина, Akt, GSK3 и протеинфосфатазы 2A (PP2A). Это облегчает PP2A-опосредованное дефосфорилирование Akt и GSK3, дезактивируя Akt и активируя GSK3. GSK3 способствует образованию этого комплекса, предоставляя GSK3 механизм для индукции собственной активации.Самоактивация GSK3 также иллюстрируется его фосфорилированием ингибитора протеинфосфатазы 1 (PP1) I-2, что приводит к повышению активности PP1, что дефосфорилирует ингибирующее серин-фосфорилирование GSK3 для повышения активности GSK3. Активация рецептора серотонина (5HT) 2A снижает серин-фосфорилирование GSK3, тем самым повышая его активность. Активация 5HT1A и холинергических мускариновых рецепторов увеличивает ингибирующее серин-фосфорилирование GSK3. GSK3 способствует опосредованной рецептором 5HT1B активации гетеротримерного G-белка Gi, который ингибирует продукцию циклического АМФ.

Сигнальное взаимодействие β-arrestin-PP2A-Akt-GSK3 иллюстрирует две недооцененные характеристики GSK3, его способность регулировать Akt и его склонность способствовать собственной активации. Существует множество случаев двунаправленной передачи сигналов между Akt и GSK3, что противоречит догме, согласно которой сигналы однонаправленно активируют Akt, а Akt затем инактивирует GSK3. Как отмечалось в разделе 2.1, в дополнение к своему влиянию на комплекс β-аррестина, GSK3 может ингибировать Akt и способствовать своей собственной активации через GSK3-опосредованную активацию PP1, при этом активный PP1 дефосфорилирует Akt и GSK3, а также посредством GSK3α-опосредованного ингибирования Akt через фосфорилирование треонина312-Akt (Gulen et al., 2012). Таким образом, активный GSK3 может дополнительно управлять собственной активацией с помощью нескольких процессов. Эти множественные механизмы ингибирования Akt с помощью GSK3 также примечательны тем, что объясняют предыдущие сообщения о том, что ингибиторы GSK3, особенно литий, усиливают активирующее фосфорилирование Akt, что явно может быть следствием ингибирования GSK3 литием, а не прямой активацией Akt литий. Таким образом, инактивация GSK3 литием и другими ингибиторами будет противодействовать этим механизмам самоактивации, что приведет к усилению ингибирующего серин-фосфорилирования GSK3.Как обсуждалось в разделе 5, подавление механизмов самоактивации GSK3 может иметь решающее значение для разработки переносимых и эффективных терапевтических ингибиторов GSK3. Кроме того, эти механизмы самоактивации GSK3 имеют два следствия, которые заслуживают дальнейшего рассмотрения. Во-первых, GSK3 может косвенно регулировать фосфорилирование многих белков, регулируя активность протеинфосфатаз и Akt. Во-вторых, эти механизмы самоактивации могут быть критически важными при заболеваниях, в которых участвует GSK3. Если GSK3 аномально активируется на ранних стадиях развития заболевания, а GSK3 в дальнейшем способствует собственной активации, то легко представить, как относительно небольшое нарушение регуляции GSK3, связанное с заболеванием, может быть усилено, чтобы способствовать патологическим процессам. Не менее важны последствия для терапевтических вмешательств. Похоже, что умеренное ингибирование GSK3, обеспечиваемое терапевтическими уровнями лития, может быть усилено этими механизмами для увеличения ингибирующего серин-фосфорилирования GSK3.Таким образом, как обсуждалось ранее (Jope, 2006), оптимальной целью терапевтических вмешательств может быть достижение лишь умеренного прямого лекарственно-зависимого ингибирования GSK3, которого может быть достаточно для ослабления механизмов самоактивации, тем самым снижая активность GSK3 до прединсультного уровня. .

В дополнение к рецепторам D2, GSK3 также участвует в передаче сигналов другими рецепторами, связанными с G-белком (4). Стимуляция серотониновых (5HT) 5HT1A-рецепторов увеличивает ингибирующее серин-фосфорилирование GSK3, тогда как стимуляция 5HT2A-рецепторов уменьшает его, активируя GSK3 (Li et al. , 2004). В головном мозге грызунов доминирует ингибирующий эффект 5HT1A-рецепторов, поскольку дефицит серотонина in vivo, индуцированный фармакологически или молекулярно, активирует GSK3 (Li et al., 2004; Beaulieu et al., 2008). Это один из механизмов аномальной активации GSK3 при дефиците серотонина у пациентов с расстройствами настроения (Jope, 2011). И наоборот, повышение уровня серотонина при введении антидепрессантов in vivo увеличивает ингибирующее серин-фосфорилирование GSK3 в мозге грызунов (Li et al., 2004; Окамото и др., 2010). Также было обнаружено, что GSK3 связывается с рецепторами 5HT1B, способствуя их передаче сигналов для активации гетеротримерного G-белка Gi и активации Akt, обеспечивая еще один путь, с помощью которого GSK3 может регулировать активацию Akt (Chen et al., 2009; Chen et al., 2011). . Стимуляция мускариновых рецепторов также индуцирует ингибирующее серин-фосфорилирование GSK3 в мозге мышей, хотя задействованные механизмы передачи сигналов еще предстоит идентифицировать (De Sarno et al. , 2006).

Сопряженные с рецептором гетеротримерные G-белки, передающие сигнал, состоящие из субъединиц α, β и γ, имеют несколько регуляторных взаимодействий с GSK3.Давно известно, что димеры Gβγ, высвобождаемые из гетеротримерных G-белков после стимуляции рецептора, активируют фосфоинозитид-3-киназу (PI3K) (Stephens et al., 1997), что приводит к активации Akt и ингибированию GSK3. Однако G-белки также могут более непосредственно регулировать GSK3. Было показано, что активированный Gβ 1 γ 2 рекрутирует GSK3 на плазматическую мембрану и повышает его киназную активность, что было связано с фосфорилированием белка 6, родственного рецептору ЛПНП корецептора Wnt (LRP6) (Jernigan et al., 2011). Активированный Gαq также способен активировать GSK3 (Fan et al., 2003). Напротив, Gαs вытесняет GSK3 из Axin, действие, которое ингибирует опосредованное GSK3 фосфорилирование β-катенина (Castellone et al., 2005). Таким образом, GSK3 имеет множественные регуляторные взаимодействия с G-белками и рецепторами, с которыми они связаны.

3.2. Гормональные рецепторы

Передача сигналов инсулина была первым путем, который, как было обнаружено, увеличивает ингибирующее серин-фосфорилирование GSK3 за счет активации PI3K и Akt (Cross et al., 1995). Более того, фосфорилирование субстрата инсулинового рецептора-1, передающего сигнал инсулинового рецептора, было первым связанным с рецептором преобразователем сигнала, который, как было показано, является субстратом GSK3 (Eldar-Finkelman and Krebs, 1997). Впоследствии было также обнаружено, что IRS-2 фосфорилируется с помощью GSK3 (Sharfi and Eldar-Finkelman, 2008). Эти связи между инсулином и GSK3 повысили вероятность того, что ингибиторы GSK3 могут быть терапевтически полезными при диабете, что остается предметом активных исследований (MacAulay and Woodgett, 2008; Eldar-Finkelman et al., 2010; Амар и др., 2011).

Оба подтипа рецепторов эстрогена (ER), ERα и ERβ, имеют регуляторные взаимодействия с GSK3. GSK3 фосфорилирует ERα и поддерживает ERα-опосредованную транскрипционную активность (Medunjanin et al. , 2005; Mendez and Garcia-Segura, 2006; Grisouard et al., 2007). Имеются противоречивые сообщения о регуляции стабильности рецептора ERα с помощью GSK3. Сообщалось, что GSK3 снижает уровень ERα в клетках 293T (Park et al., 2008) и стабилизирует рецепторы ERα в клетках рака молочной железы (Grisouard et al., 2007), что может указывать на избирательный эффект по типу клеток. GSK3 также фосфорилирует рецептор ERβ, модификация, которая усиливает сумоилирование и стабильность ERβ (Picard et al., 2012). Взаимодействия между GSK3 и ERα, а также рецепторами андрогенов подробно рассмотрены (Grisouard and Mayer, 2009).

Глюкокортикоидный рецептор фосфорилируется GSK3, который регулирует транскрипционные ответы на глюкокортикоиды, способствует ядерному экспорту и деградации глюкокортикоидного рецептора, а также способствует глюкокортикоид-индуцированному апоптозу (Rogatsky et al., 1998; Галлихер-Бекли и др., 2008). Было обнаружено, что GSK3α, но не GSK3β, связан с глюкокортикоидными рецепторами и высвобождается при активации рецептора (Spokoini et al. , 2010). И наоборот, передача сигналов, индуцированная глюкокортикоидным рецептором, активирует GSK3 (Smith et al., 2002; Garza et al., 2012), что может обеспечить механизм для GSK3, чтобы впоследствии подавлять действия глюкокортикоидного рецептора за счет его фосфорилирования рецептора.

Другие рецепторы, которые, как сообщается, фосфорилируются GSK3, включают рецептор андрогена, который снижает активацию его транскрипции (Salas et al., 2004; Wang et al., 2004), рецептор пролактина, направляющий его на протеасомную деградацию (Plotnikov et al., 2008), рецептор прогестерона, регулирующий его стабильность (Wang et al., 2013b), LRP6, способствующий рекрутированию Axin к LRP6 (Zeng et al., 2005) и рецептору IGF-1, который регулирует его передачу сигналов и транспортировку (Nemoto et al., 2010; Kelly et al., 2012).

3.3. Ионотропные рецепторы и перенос рецепторов

В дополнение к рецепторам, указанным выше, GSK3 регулирует локализацию или функцию нескольких рецепторов ионотропных нейротрансмиттеров. На баланс тормозной/возбуждающей нейротрансмиссии значительное влияние оказывает действие GSK3 в комплексе с рецепторами и их медиаторами передачи сигнала. GSK3 фосфорилирует синаптический каркасный белок GABA gephyrin, который уменьшает его кластеризацию и GABAergic передачу (Tyagarajan et al., 2011; Tyagarajan et al., 2013). Сообщалось также, что GSK3 регулирует опосредованную дофамином регуляцию рецепторов ГАМК-А (Li et al., 2012) и NMDA (Li et al., 2009b) клеточной поверхности. AMPA-опосредованная активность увеличивается за счет GSK3, модулирующего перенос AMPA-рецепторов, частично за счет фосфорилирования фактора диссоциации гуанилнуклеотидов (GID), регулятора Rab5, который опосредует эндоцитоз AMPA-рецепторов (Wei et al., 2010; Ван и др., 2013). Регуляция кинезина также, вероятно, важна в этих действиях переноса GSK3, поскольку GSK3 фосфорилирует легкую цепь кинезина 2, которая, как было показано, способствует регуляции переноса AMPA-рецепторов (Morfini et al., 2002; Du et al., 2010). GSK3 также фосфорилирует постсинаптический белок PSD-95, который регулирует перенос рецепторов AMPA (Nelson et al., 2013). Передача сигналов AMPA, в свою очередь, снижает активность GSK3 (Nishimoto et al., 2008), возможно, как ингибирующий механизм обратной связи для передачи сигналов AMPA, что также приводит к снижению экспрессии субъединицы рецептора NMDA NR1 на клеточной поверхности (Nishimoto et al., 2009). Это взаимодействие согласуется с открытием, что GSK3 поддерживает поверхностную локализацию рецепторов NMDA, включая субъединицы как NR1, так и NR2B, посредством механизма, который включает как Rab5, так и PSD95 (Chen et al., 2007; Deng et al., 2014). Это взаимодействие может действовать как механизм положительной прямой связи, поскольку стимуляция NR2B может активировать GSK3 (Szatmari et al., 2005). Эти механизмы могут способствовать более раннему обнаружению того, что литий, ингибитор GSK3, снижает передачу сигналов рецептора NMDA (Nonaka et al., 1998; Hashimoto et al., 2002) и что введение мемантина, антагониста рецептора NMDA, увеличивало ингибирующее серин-фосфорилирование обеих изоформ GSK3 в мозге мыши (De Sarno et al. , 2006).

В целом теперь очевидно, что GSK3 тесно вовлечен в многочисленные механизмы передачи сигналов, связанные с рецепторами, а не только в общеизвестную передачу сигналов, индуцированную инсулином и Wnt. Эти взаимодействия включают регуляцию связанных с рецептором белков передачи сигнала, прямое взаимодействие с рецепторами и регуляцию переноса рецепторов.Эти накапливающиеся данные указывают на то, что многие сигналы, опосредованные рецептором, регулируются GSK3, и, несомненно, многие другие сигналы будут идентифицированы в ближайшем будущем.

4. Дифференциальное действие и регуляция GSK3α и GSK3β

Возникающая тема — идентификация дифференциальной регуляции и действия GSK3α и GSK3β. Каталитические домены GSK3α и GSK3β почти идентичны, но их C-концевые последовательности расходятся, а GSK3α содержит большой N-концевой участок, богатый глицином, который отсутствует в GSK3β (Kaidanovich-Beilin and Woodgett, 2011).Хотя обычно их называют изоформами, GSK3α и GSK3β на самом деле являются паралогами, гомологичными белками, происходящими из разных генов. Удивительно, что мало известно о механизмах, которые по-разному регулируют их экспрессию, за исключением нового открытия, что ген GSK3α отсутствует у птиц (Alon et al., 2011). Сообщаемые различия экспрессии включают избирательную активацию экспрессии GSK3β в Т-клетках подтипа Th27, которые являются патогенными при аутоиммунных заболеваниях (Beurel et al., 2011; Beurel et al., 2013), и различия в экспрессии GSK3α и GSK3β в областях мозга мыши во время развития (Beurel et al., 2012) и в супрахиазматическом ядре во время циркадианного ритма (Iwahana et al., 2004). Исследования механизмов, которые по-разному регулируют экспрессию GSK3α и GSK3β, необходимы для идентификации сигналов, которые контролируют экспрессию каждой изоформы.

В течение многих лет GSK3α и GSK3β часто считались однояйцевыми близнецами, отчасти потому, что все известные ингибиторы GSK3 ингибируют обе изоформы, поэтому было трудно определить дифференциальные эффекты двух изоформ.К сожалению, во многих исследованиях результаты лечения ингибиторами GSK3 связывают именно с GSK3β, что приводит к неверным выводам о том, что GSK3β избирательно опосредует исследуемые процессы. Существует также широко распространенное заблуждение, что некоторые коммерчески доступные ингибиторы GSK3 специфичны для одной изоформы, поскольку рекомбинантный GSK3β часто используется для скрининга потенциальных ингибиторов. Тем не менее, не существует коммерчески доступного ингибитора GSK3, селективного к любой изоформе, хотя есть некоторый прогресс в разработке ингибиторов, селективных к изоформе GSK3 (Lo Monte et al., 2012).

В последнее время стали выявлять различные действия изоформ GSK3, в первую очередь, в связи с появлением методов нокаута и нокдауна. Идентификация индивидуальных действий GSK3α и GSK3β была особенно стимулирована обнаружением того, что мыши с нокаутом GSK3β эмбрионально летальны, тогда как мыши с нокаутом GSK3α жизнеспособны, что обеспечило важную демонстрацию того, что две изоформы не взаимозаменяемы (Hoeflich et al., 2000). Исследования на мышах с нокаутом GSK3α, гетерозиготных мышах с нокаутом GSK3β+/- и с частичным подавлением экспрессии GSK3β в мозге мышей продемонстрировали функции, регулируемые каждой изоформой (Beaulieu et al. , 2004; О’Брайен и др., 2004 г.; Болье и др., 2008b; Берсудский и др., 2008; Кайданович-Бейлин и др., 2009; Омата и др., 2011; Маурин и др., 2013). Однако в большинстве случаев этот подход не доказывает действия, специфичные для изоформы, поскольку может быть неясно, связаны ли результаты снижения изоформы с более низкими общими уровнями GSK3 или с эффектами, специфичными для изоформы, если только результаты индивидуального нокдауна GSK3α и GSK3β сравниваются.

Хотя многие субстраты, по-видимому, фосфорилируются обеими изоформами GSK3, растет понимание того, что некоторые субстраты предпочтительно связаны с одной изоформой и что две изоформы различаются по определенным регуляторным функциям.Например, некоторые из субстратов, которые, как сообщается, по-разному фосфорилируются GSK3α и GSK3β, включают ингибитор-2, регулятор PP1 (Wang et al., 1994), белок нуклеопорина p62 (Miller et al., 1999), факторы транскрипции ответ на ранний рост-1 и Smad3/4 (Liang and Chuang, 2006), а также субстраты в ткани коры головного мозга (Soutar et al. , 2010). GSK3α конкретно приписывается несколько действий, в том числе его участие в остром миелоидном лейкозе (Banerji et al., 2012), связывание с каркасным белком-рецептором для активированной C-киназы-1 в рамках его регуляции циркадных часов (Zeidner et al. др., 2011), стимулирование выработки амилоидного β-пептида и образование сенильных бляшек на моделях болезни Альцгеймера (Phiel et al., 2003; Hurtado et al., 2012; но также см. Ly et al., 2013), регуляция аутофагии и возрастных патологий (Zhou et al., 2013), а GSK3α избирательно модулирует опосредованную IL-1 регуляцию клеток Th27, действие, которое связывают с ингибированием GSK3α индуцированной IL-1 активации Akt и mTOR (Gulen et al. др., 2012). GSK3β избирательно способствует активации членов семейства транскрипционных факторов STAT (Beurel and Jope, 2008), а GSK3β селективно фосфорилирует Mcl-1, что способствует его деградации в передаче сигналов апоптоза (Ding et al., 2007). Скрининг взаимодействующих белков выявил несколько различий между GSK3α и GSK3β (Pilot-Storck et al. , 2010), которые должны быть информативными для будущих исследований их дифференциальных действий. Начали поступать данные, указывающие на дифференциальное действие GSK3a и GSK3β на синаптическую пластичность, что было обнаружено измерениями долговременной потенциации (LTP) и долговременной депрессии (LTD). В 2007 году было обнаружено, что ингибирование GSK3 сериновым фосфорилированием необходимо для LTP и индуцируется им, тогда как GSK3 способствует LTD (Hooper et al., 2007; Пейно и др., 2007 г.; Чжу и др., 2007). LTP была нарушена у мышей, экспрессирующих GSK3β (Hooper et al., 2007), и у мышей, экспрессирующих мутантный GSK3β, неспособный ингибироваться серин-9-фосфорилированием (Dewachter et al., 2009), а GSK3β был связан с рецепторами, которые считались важными. в LTP (Peineau et al., 2007). Все это указывает на то, что GSK3β является важным регулятором синаптической пластичности, тогда как регуляторная роль GSK3α специально не изучалась. Напротив, используя мышей, экспрессирующих мутантный GSK3α, или мышей с дефицитом GSK3α, другие исследователи обнаружили специфические действия GSK3α, важные для регуляции синаптической пластичности (Maurin et al. , 2013; Шахаб и др., 2014). Таким образом, хотя ясно, что GSK3 нарушает LTP и способствует LTD, что связано с нарушением когнитивных функций при некоторых расстройствах (King et al., 2014), необходимы дальнейшие подходы для выяснения роли каждой изоформы GSK3 в этих процессах. Дополнительные дифференциальные действия GSK3α и GSK3β на дифференцировку и пролиферацию клеток, а также на развитие сердечно-сосудистой системы были всесторонне рассмотрены (Force and Woodgett, 2009; Cho et al., 2009; Lal et al., 2012). В целом появляется все больше свидетельств дифференциального действия GSK3α и GSK3β, и эта тема, вероятно, привлечет большое внимание в ближайшем будущем.

Как и следовало ожидать, поскольку GSK3α и GSK3β имеют различия в своих функциональных эффектах, имеются также свидетельства различий в механизмах передачи сигналов, которые регулируют эти две изоформы. Различия в механизмах регуляции ядерного транспорта изоформ отмечены в разделе 2.3. Сообщалось, что протеинкиназа C фосфорилирует GSK3β, но не GSK3α (Goode et al. , 1992), тогда как киназа-1, родственная IκB, фосфорилирует GSK3α, но не GSK3β (Gulen et al., 2012). Все три изоформы Akt, Akt1, Akt2 и Akt3 фосфорилируют GSK3β, но только Akt 2 фосфорилирует GSK3α (Brognard et al., 2007). Примечательно, что лечение крыс оланзапином, как сообщалось, снижает серин-фосфорилирование GSK3α и увеличивает его в GSK3β (Mondelli et al., 2013). Дальнейшая идентификация механизмов, которые по-разному регулируют GSK3α и GSK3β, может привести к разработке вмешательств, которые могут преимущественно влиять на одну изоформу больше, чем на другую.

5. Терапевтическое воздействие на GSK3

С его продемонстрированным участием во многих сигнальных путях, связанных с патологией заболевания, неудивительно, что GSK3 рассматривается в качестве терапевтической мишени при множественных расстройствах.Однако большое количество субстратов, которые фосфорилируются с помощью GSK3, ставит вопрос о том, ограничивает ли это его применимость в качестве терапевтической мишени из-за потенциального нарушения многих клеточных процессов. Этому рациональному скептицизму противостоит уже продемонстрированное безопасное и эффективное длительное применение лития-ингибитора GSK3. Основываясь на более чем 60-летнем опыте успешного лечения биполярного расстройства литием, становится очевидным, что ингибитор GSK3 может переноситься и быть эффективным в течение многих лет, независимо от того, способствует ли ингибирование литием GSK3 его эффектам стабилизации настроения, что остается предмет дебатов.Другим важным соображением является степень, в которой GSK3 следует ингибировать терапевтически. Как более подробно обсуждалось ранее (Jope, 2006), терапевтические уровни лития лишь частично ингибируют GSK3, и это может быть оптимальным для подавления самоактивирующихся механизмов GSK3 при болезненных процессах, позволяя GSK3 беспрепятственно выполнять многие другие клеточные действия. В дополнение к потенциальному преимуществу только частичного ингибирования GSK3, разработка селективных по отношению к заболеванию ингибиторов GSK3 должна стать возможной на основе многих механизмов, которые регулируют GSK3, которые обсуждались в предыдущих разделах. Например, лаборатория Эльдара-Финкельмана уже разработала эффективный пептид-ингибитор GSK3, полученный из последовательности субстрата CREB, праймированного GSK3 (Licht-Murava and Eldar-Finkelman, 2012, Avrahami et al., 2013), и пептидный ингибитор Было показано, что GSK3, который активируется Akt-зависимым фосфорилированием, эффективен после лечения инсулином (Kim et al., 2013). По мере того, как становится все больше известно о механистическом участии GSK3 в отдельных заболеваниях, может оказаться возможным разработать ингибиторы, которые преимущественно блокируют действия GSK3, которые участвуют в патологических механизмах.Таким образом, одной из целей будущих разработок терапевтических ингибиторов GSK3 будет разработка методов нацеливания на специфические клетки или сигнальные пути. Пока мы ожидаем этих событий, GSK3 уже рассматривается в качестве терапевтической мишени при многих состояниях, некоторые из которых обсуждаются в следующих разделах.

5.1. Психиатрические заболевания

Психиатрические заболевания, вероятно, являются одним из основных классов, которые поддаются терапии ингибиторами GSK3. Пациентов с биполярным расстройством, ранее называвшимся маниакально-депрессивным, уже эффективно лечат литием, и нет никаких сомнений в том, что литий является ингибитором GSK3 (Klein and Melton, 1996; Stambolic et al., 1996). Хотя терапевтический механизм действия лития еще предстоит окончательно определить, существенные доказательства указывают на то, что ингибирование GSK3 является важным компонентом способности лития стабилизировать настроение (O’Brien and Klein, 2009; Jope, 2011). Литий напрямую связывается и ингибирует GSK3, конкурируя за сайт связывания Mg 2+ (Klein and Melton, 1996; Stambolic et al., 1996). Захватывающее исследование выявило редкие характеристики нескольких Mg 2+ -связывающих белков, включая GSK3, которые необходимы для того, чтобы литий успешно конкурировал с Mg 2+ (Dudev and Lim, 2011).Помимо прямого ингибирования GSK3, введение лития в терапевтически значимых количествах (т. е. около 1 мМ лития в сыворотке) также увеличивает ингибирующее серин-фосфорилирование GSK3 в мозге грызунов in vivo и во многих других типах клеток (Jope 2003), что может привести к из механизмов, обсуждаемых в разделе 2. Мононуклеарные клетки периферической крови пациентов, получавших литий, демонстрируют повышенное серин-фосфорилирование GSK3, отражая этот ответ, который возникает в мозге грызунов после введения лития, подтверждая, что терапевтические уровни лития ингибируют GSK3 и увеличивают его ингибирующее серин-фосфорилирование. у людей (Ли и др., 2007). Мы предположили, что индуцированное литием сериновое фосфорилирование GSK3, вероятно, действует как механизм усиления слабого прямого ингибирования GSK3 литием при терапевтических уровнях лития (De Sarno et al., 2002). Важность ингибирования GSK3 фосфорилированием серина при расстройствах настроения была дополнительно подтверждена на животных моделях с использованием мышей с нокинами GSK3, разработанных в лаборатории Alessi (McManus et al., 2005), с регуляторными серинами GSK3, мутировавшими в аланин. Мыши с нокином GSK3 проявляют повышенную чувствительность к маниакально-подобной двигательной гиперактивности, вызванной амфетамином, и к депрессивно-подобному поведению, вызванному стрессом (Polter et al. , 2010). Важно отметить, что это демонстрирует, что единственное изменение, аномальная активация GSK3, может повышать восприимчивость к обоим полюсам настроения, проявляющимся при биполярном расстройстве, что еще раз подтверждает вывод о том, что необузданная активность GSK3 может способствовать патологическим механизмам, вовлеченным в биполярное расстройство.

Некоторые ответвления повышенного серинового фосфорилирования GSK3, индуцированного литием, не всегда полностью оцениваются. Во-первых, эта индукция будет происходить только с пулами GSK3, которые подвержены саморегуляции GSK3 посредством модуляции фосфатаз или других механизмов, которые обсуждались в предыдущих разделах.Т.о., серин-фосфорилирование всех клеточных GSK3 может не подвергаться одинаковому влиянию лития, что заслуживает дальнейшего изучения. Во-вторых, этот механизм серин-фосфорилирования GSK3 действия лития не затрагивает активность GSK3 в сигнальном пути Wnt и, возможно, в других белковых комплексах, как обсуждается в разделе 2. 4. Однако прямого ингибирующего действия лития на GSK3 часто бывает достаточно, чтобы воспрепятствовать деградации β-катенина. В-третьих, как отмечено в разделе 2.1, серин-фосфорилирование GSK3 ингибирует только его фосфорилирование праймированных субстратов.Более того, накопленные праймированные субстраты в конечном итоге могут превзойти фосфосерин GSK3 за связывание с карманом для связывания праймированного субстрата. Таким образом, индуцированное литием увеличение серин-фосфорилированного GSK3 не полностью блокирует его фосфорилирование праймированных субстратов, а вместо этого приводит к новому повышенному устойчивому уровню праймированного субстрата. Мы предполагаем, что это может иметь решающее значение для того, чтобы позволить литию быть терапевтическим, не блокируя полностью все действия GSK3. Фактически, уровни лития, немного превышающие терапевтическую концентрацию ~ 1 мМ, являются токсичными, возможно, из-за слишком сильного прямого ингибирующего действия на GSK3 посредством механизма прямого связывания. Таким образом, индукция ингибирующего серин-фосфорилирования GSK3 литием может иметь решающее значение для его терапевтической эффективности и переносимости.

В дополнение к существенным доказательствам того, что ингибирование GSK3 является терапевтическим при биполярном расстройстве, в других обзорах обсуждалось растущее количество доказательств того, что ингибиторы GSK3 могут способствовать терапии депрессии (Jope, 2011), тревоги (Sachs et al., 2013) и шизофрении. (Болье и др., 2009; Фрейберг и др., 2010; Сингх, 2013). Некоторые механизмы, с помощью которых аномально активный GSK3 может способствовать возникновению этих заболеваний, отмечены в конце раздела 5.2.

5.2. Неврологические заболевания

Имеются многочисленные доказательства того, что ингибирование GSK3 может быть терапевтическим при ряде неврологических расстройств. Доказательства особенно убедительны в отношении болезни Альцгеймера, что подробно обсуждалось в многочисленных обзорах (Martinez and Perez, 2008; Avila et al. , 2010; Medina and Avila, 2010; King et al., 2014). Было продемонстрировано, что при болезни Альцгеймера GSK3 способствует развитию всех основных патологических процессов, включая продукцию β-амилоидных пептидов (Phiel et al., 2003) и фосфорилирование тау (Himmelstein et al., 2012), которые приводят к двум характерным патологиям болезни Альцгеймера, амилоидным бляшкам и нейрофибриллярным клубкам, соответственно. Благодаря этим и другим действиям GSK3 также способствует апоптозу, который, вероятно, способствует потере нейронов при болезни Альцгеймера (Mines et al., 2011). Многие данные также демонстрируют, что ингибиторы GSK3 улучшают многие когнитивные функции в моделях болезни Альцгеймера у грызунов, что является ключевым результатом, поскольку деменция является определяющей характеристикой болезни Альцгеймера (King et al., 2014). Обнадеживающие результаты для нацеливания на GSK3 были обнаружены при изучении развития деменции у пациентов с биполярным расстройством, которые лечились литием в течение длительного периода времени, поскольку у этих пациентов часто наблюдается более низкая распространенность деменции, чем в общей популяции (Nunes et al. , 2007; Кессинг и др., 2010). Клинические испытания лития при болезни Альцгеймера продемонстрировали некоторые положительные эффекты (Forlenza et al., 2012; Nunes et al., 2013), хотя и не во всех исследованиях (Hampel et al., 2009). Первоначальное испытание другого ингибитора GSK3, Тидеглусиба, не продемонстрировало заметных защитных эффектов у пациентов с болезнью Альцгеймера, хотя оно было разработано как испытание безопасности, а не как терапевтическое испытание (del Ser et al., 2013). Тидеглусиб также хорошо переносился пациентами с прогрессирующим надъядерным параличом, и хотя он не влиял на клинические исходы, у пролеченных пациентов наблюдалось замедление прогрессирования атрофии (Höglinger et al., 2014; Tolosa et al., 2014). Ограниченные терапевтические эффекты, полученные на сегодняшний день, могут быть связаны с необходимостью лечения пациентов с болезнью Альцгеймера на более ранних стадиях заболевания и в течение более продолжительных периодов времени.

Исследования на моделях грызунов также продемонстрировали доказательства терапевтического действия ингибиторов GSK3 при некоторых других неврологических расстройствах. Наиболее развитым из них может быть синдром ломкой Х-хромосомы, как рассматривалось ранее (Mines and Jope, 2011). Синдром ломкой Х-хромосомы является наиболее распространенной известной мутацией одного гена, вызывающей умственную отсталость. В моделях синдрома Fragile X на грызунах GSK3 гиперактивен в головном мозге (Yuskaitis et al., 2010), а ингибиторы GSK3 улучшают поведенческие показатели обучения и памяти и устраняют аномалии в LTP и LTD (Choi et al., 2011; Кинг и Джоуп, 2013 г .; Франклин и др., 2014). Примечательно, что литий — единственный обнаруженный на сегодняшний день препарат, который улучшает любую когнитивную оценку у пациентов с синдромом Fragile X (Berry-Kravis et al., 2008).

На моделях мышей также получены исключительно убедительные доказательства того, что ингибиторы GSK3 способны улучшать течение рассеянного склероза, вызванного аутоиммунным заболеванием. Хотя, как и у большинства нейродегенеративных заболеваний, причины неизвестны, считается, что начало и прогрессирование рассеянного склероза связано с комбинацией эффектов воспаления и патогенных Т-клеток, вызывающих повреждение аксонов и нервную дисфункцию, которая со временем прогрессирует. Таким образом, идеальным агентом может быть тот, который уменьшает воспаление и увеличивает количество противовоспалительных молекул, снижает продукцию подтипа CD4 + Т-клеток, которые являются патогенными при рассеянном склерозе, называемых клетками Th27, и обычно способствует устойчивости нейронов. Примечательно, что всем этим критериям соответствовали ингибиторы GSK3 в животных моделях рассеянного склероза. Длительное лечение несколькими различными ингибиторами GSK3 оказывало удивительно сильное действие на защиту мышей от развития паралича задних конечностей в модели рассеянного склероза у мышей, и даже начало лечения ингибиторами GSK3 только после начала заболевания обращало клинические симптомы заболевания в моделях на мышах. Де Сарно и др., 2008; Берел и др., 2011; Берел и др., 2013). Эти действия ингибиторов GSK3 могут быть связаны с нейропротекторным, противовоспалительным действием и блокированием продукции патологических CD4 + Т-клеток (Beurel, 2011).

Имеются также данные о том, что ингибиторы GSK3 могут облегчать некоторые другие неврологические заболевания. Возможность того, что ингибиторы GSK3 могут противодействовать гибели нейронов при болезни Паркинсона, была впервые поднята в результате обнаружения того, что ингибиторы GSK3 снижают апоптоз, вызванный молекулами, моделирующими нейротоксичность при болезни Паркинсона (King et al., 2001). Было обнаружено, что полиморфизм GSK3β связан с болезнью Паркинсона, которая изменяет транскрипцию и сплайсинг GSK3β (Kwok et al., 2005). Последующие исследования еще больше усилили потенциальные терапевтические преимущества ингибиторов GSK3 в нескольких моделях болезни Паркинсона (Duka et al., 2009; Lin et al., 2010b; Morales-Garcia et al., 2013). Ранее было рассмотрено все больше данных, демонстрирующих, что ингибиторы GSK3 эффективны на мышиных моделях болезни Гентингтона (Scheuing et al., 2014), инсульт (Chuang et al., 2011), черепно-мозговая травма (King et al. , 2014; Leeds et al., 2014) и спиноцеребеллярная атаксия типа 1 (Watase et al., 2007).

Этот широкий спектр неврологических заболеваний, облегчаемых ингибиторами GSK3, вероятно, частично обусловлен тем фактом, что в некоторой степени большинство из них связаны с воспалением и нейродегенерацией, а ингибиторы GSK3 являются сильными противовоспалительными агентами (Jope et al., 2007) и нейропротекторами. , уменьшая апоптоз после широкого спектра повреждений (Beurel and Jope, 2006).В дополнение к апоптозу ингибиторы GSK3 также обеспечивают нейропротекцию с помощью других механизмов, в частности, быстро растущий объем литературы демонстрирует, что GSK3 оказывает множественное регулирующее влияние на рост и восстановление дендритов и аксонов (Jiang et al., 2005; Kim et al., 2006; Dill). et al., 2008; Wakatsuki et al., 2011; Chen et al., 2012; Rui et al., 2013; Saijilafu et al., 2013). Сообщается, что уровни нейротрофина, мозгового нейротрофического фактора (BDNF), недостаточны при некоторых психических и неврологических заболеваниях (Duman and Monteggia, 2006; Ye et al. , 2012). Передача сигналов с помощью BDNF индуцирует ингибирование GSK3 (Mai et al., 2002), повышая вероятность того, что дефицит BDNF при этих заболеваниях способствует гиперактивности GSK3, которая затем способствует патологическим процессам. Улучшение когнитивных функций, вызванное введением ингибитора GSK3 (King et al., 2014), может быть связано, в частности, с интригующим действием GSK3, способствующим длительной депрессии и ингибированию долговременной потенциации (Peineau et al., 2011), а также к реверсированию нарушения нейрогенеза, опосредованного GSK3 (Eom and Jope, 2009b; Kim et al., 2009б). В некоторых условиях регуляция нескольких компонентов циркадного ритма с помощью GSK3 также может вносить значительный вклад (Itaka et al., 2005; Ko et al., 2010; Lavoie et al., 2013). Таким образом, существует множество механизмов, с помощью которых ингибирование GSK3 может способствовать терапии неврологических и психических расстройств.

5.3. Воспалительные заболевания

Заболевания, сопровождающиеся воспалением на периферии, также показали положительный эффект от противовоспалительного действия ингибиторов GSK3 (Jope et al. , 2007). Примечательно, что введения ингибиторов GSK3 было достаточно, чтобы обеспечить мышам защиту (выживание) от смертельной дозы липополисахарида, стимулирующего воспаление, используемого для моделирования сепсиса (Martin et al., 2005). Введение ингибиторов GSK3 также уменьшало воспаление и патологию у грызунов, моделирующих астму, артрит, колит и перитонит (Cuzzocrea et al., 2006; Hu et al., 2006; Whittle et al., 2006; Bao et al., 2007). , как было рассмотрено ранее (Beurel et al., 2010; Beurel, 2011).Таким образом, ингибиторы GSK3 обеспечивают эффективное вмешательство при всех воспалительных заболеваниях, при которых они были испытаны на моделях грызунов.

Сильное провоспалительное действие GSK3 при множественных периферических заболеваниях и заболеваниях ЦНС поднимает вопрос, почему эволюционные механизмы не предоставили средств для более адекватного подавления активности GSK3 при воспалительных состояниях? Одна из возможностей заключается в том, что значительное улучшение выживаемости достигается за счет GSK3, стимулирующего ответы на инфекцию и стресс, оба из которых активируют воспалительные реакции. Недавние исследования взаимодействия воспаления и депрессии предлагают отличный пример такой интерпретации (Raison and Miller, 2012). Мы предполагаем, что одним из преимуществ стимуляции воспаления с помощью GSK3 является усиление иммунных ответов для противодействия реальным или вызванным стрессом предполагаемым угрозам для выживания. Таким образом, на выживаемость могло повлиять то, что GSK3 стимулировал как врожденный, так и адаптивный иммунный ответ (Beurel et al., 2010), увеличивая продукцию множественных воспалительных цитокинов и стимулируя продукцию воспалительных Т-клеток Th2 и Th27, что должно повышать устойчивость к травмам и инфекции (Beurel et al., 2011; Берел и др., 2013). Однако теперь мы признаем, что те же самые врожденные и адаптивные иммунные реакции могут усугублять хронические состояния, которые стали более распространенными в современном обществе, такие как нейродегенеративные заболевания, расстройства настроения, астма, артрит и диабет. Таким образом, хотя с точки зрения эволюции сильный иммунный ответ, стимулируемый GSK3, вероятно, был полезен для выживания, он вреден при хронических состояниях. Следовательно, ингибиторы GSK3 представляют собой подходящие средства для противодействия чрезмерному воспалению, которое возникает при различных хронических состояниях.

5.4. Рак

Существует большой интерес к GSK3 как к потенциальной терапевтической мишени при многих типах рака (Manoukian and Woodgett, 2002; Ougolkov and Billadeau, 2006; Mills et al., 2011; McCubrey et al., 2014). Однако это применение осложняется выводами о том, что GSK3 может действовать как супрессор опухоли или может способствовать пролиферации клеток при различных типах рака. Действие супрессора опухолей иллюстрируется GSK3-опосредованным фосфорилированием β-катенина и его последующей деградацией, коактиватором транскрипции, который часто способствует клеточной пролиферации (Polakis, 2007).Имеются данные о том, что GSK3 действует как супрессор опухоли в некоторых случаях кожи (Leis et al., 2002; Ma et al., 2007) и молочной железы (Farago et al., 2005; Armanious et al., 2010; Dembowy et al., 2014) рак, и что репрессия транскрипции РНК-полимеразы 1 с помощью GSK3 способствует его супрессорному действию на опухоль (Vincent et al. , 2008). С другой стороны, на действие GSK3, стимулирующее опухоль, указывают повышенные уровни GSK3, присутствующие в определенных типах опухолей, и/или антипролиферативные эффекты ингибиторов GSK3, например, в толстой кишке (Shakoori et al., 2007) и рак поджелудочной железы (Ougolkov et al., 2005; Garcea et al., 2007), а также при смешанных лейкозах (Wang et al., 2008; Wang et al., 2010), в то время как для рака простаты существуют противоречивые данные. (Малхолланд и др., 2006; Даррингтон и др., 2012).

Эти различия в действиях GSK3 при различных типах рака могли препятствовать разработке ингибиторов GSK3 для лечения рака. Изучение механизмов, лежащих в основе противоположных действий GSK3 при различных типах рака, может дать возможность лучше понять механистические клеточные изменения и определить те из них, которые могут быть безопасными при применении ингибитора GSK3.Одно из этих различий может зависеть от того, какие механизмы апоптоза задействованы в каждом типе рака. Как было рассмотрено ранее (Beurel and Jope, 2006), GSK3 оказывает противоположное действие на внутренние и внешние пути передачи сигналов апоптоза. Внутренняя передача сигналов апоптоза, также известная как путь митохондриального апоптоза, стимулируется GSK3 (Beurel and Jope, 2006), поэтому, если этот путь нарушен при некоторых видах рака, ингибиторы GSK3 будут вредными. Напротив, внешняя передача сигналов апоптоза, которая опосредована так называемыми рецепторами смерти, такими как Fas, блокируется антиапоптотическим белковым комплексом, содержащим GSK3, поэтому ингибиторы GSK3 способствуют апоптозу, опосредованному рецепторами смерти (Sun et al., 2008), механизм, который способствует индуцированной ингибитором GSK3 нейронной и моторной токсичности (Gomez-Sintes and Lucas, 2010). Вариабельная роль GSK3 при различных видах рака также может быть связана с ролью β-катенина, который может активироваться ингибиторами GSK3 (Polakis, 2007; Anastas and Moon, 2012). Различные роли GSK3 при различных видах рака также могут быть связаны с различными действиями фактора транскрипции NF-κB при отдельных типах рака. GSK3 имеет множественные регуляторные взаимодействия с NF-κB, и GSK3 фосфорилирует множественные компоненты сигнального пути NF-κB, что может приводить к зависимой от контекста регуляции с помощью GSK3 (Beurel and Jope, 2006). Таким образом, тип апоптоза, роль β-катенина и действия NF-κB, вероятно, важны для действия GSK3 и его ингибиторов при определенных видах рака. Таким образом, GSK3, по-видимому, модулирует несколько типов рака, но его смешанные действия могут затруднить использование потенциальных терапевтических вмешательств.

5.5. Другие состояния

Помимо обсуждаемых здесь заболеваний, в предыдущих обзорах подробно описаны потенциальные терапевтические применения ингибиторов GSK3 при других распространенных состояниях, включая сердечно-сосудистые заболевания (Cheng et al., 2011), СПИД (Dewhurst et al., 2007), заболевания костей (Wagner et al., 2010) и диабет (Frame and Zeleva, 2006; MacAulay and Woodgett, 2008; Eldar-Finkelman et al., 2010; Amar и др., 2011).

6. Выводы

GSK3 оказалась настолько адаптируемой киназой, что эволюционно была задействована для фосфорилирования более 100 субстратов, что позволило ей участвовать в регуляции многочисленных клеточных функций. Эта гибкость может быть связана с многочисленными сложными механизмами, которые регулируют действия GSK3, гарантируя, что он фосфорилирует субстраты только в нужное время и в дискретных субклеточных компартментах, часто устанавливаемых белковыми комплексами.Т.о., посттрансляционные модификации, примирование субстрата, клеточный перенос и белковые комплексы каждый вносит свой вклад в тонкую регуляцию GSK3.

Хотя GSK3 продемонстрировал замечательную эволюционную адаптируемость, каждый новый эволюционировавший субстрат GSK3, а также каждый новый механизм, регулирующий активность GSK3, создавали новые потенциальные сайты, которые могут быть восприимчивы к повреждениям, связанным с заболеваниями. Мы предполагаем, что самоактивирующиеся механизмы, с помощью которых GSK3 способствует своей дальнейшей активации, могут быть особенно важны при некоторых расстройствах и для терапевтических вмешательств.Если компартмент GSK3 аномально активируется на ранней стадии заболевания, здесь описано несколько механизмов, с помощью которых GSK3 может дополнительно усиливать свою собственную активацию. Исходя из этого, легко представить себе, как первоначально небольшое нарушение регуляции GSK3 может усиливаться по мере прогрессирования заболевания, что приводит к развитию патологии. Таким образом, инсульт на ранней стадии, связанный с расстройством, может нарушать один из ингибирующих механизмов, избирательно регулирующих GSK3 в индуцированном инсультом сигнальном пути, что приводит к патологии. Затем аномально активированный GSK3 будет способен к дальнейшей самоактивации с помощью одного или нескольких механизмов, описанных здесь, и, поскольку это происходит в патологическом сигнальном пути, индуцированном инсультом, GSK3 может способствовать развитию патологии при сохранении нормальной активности других клеточных функций.Это повышает вероятность того, что умеренное ингибирование GSK3 может оказывать особенно значительное влияние на механизмы самоактивации, связанные с заболеванием. Другими словами, ослабление связанного с заболеванием самоусиления активности GSK3 может быть достаточным, чтобы быть терапевтически полезным, и, безусловно, с большей вероятностью переносимым по сравнению с экстенсивным ингибированием GSK3. Существует удивительно большое количество заболеваний и других медицинских состояний, которые, как было показано, поддаются улучшению путем введения ингибиторов GSK3 на животных моделях.Что касается переноса на заболевания человека, оказывается, что в большинстве случаев терапевтические цели не должны быть направлены на достижение высокой степени ингибирования GSK3, так как это, вероятно, будет токсично из-за многих действий GSK3. Вместо этого цели ближайшего будущего должны состоять в том, чтобы найти препараты, воздействующие на GSK3 при определенных патологических процессах, такие как препараты, специально фокусирующиеся на взаимодействиях GSK3-субстрат, которые не регулируются при отдельных заболеваниях, или препараты, которые слабо, но в достаточной степени ингибируют GSK3. для предупреждения самоактивации при патологических процессах.

Заслуженные тренеры Украины: Блохин Олег Владимирович, Бышовец, Анатолий Федорович, Фоменко, Михаил Иванович, Луческу, Мирча

Источник: Википедия. Страницы: 24. Главы: Блохин Олег Владимирович, Бышовец, Анатолий Федорович, Фоменко, Михаил Иванович, Луческу, Мирча, Буряк, Леонид Иосифович, Базилевич, Олег Петрович, Войнов, Юрий Николаевич, Филиштинский, Игорь Дмитриевич, Маркевич, Мирон Богданович, Морозов Николай Александрович, Морозов, Сергей Юрьевич, Пучков, Сергей Валентинович, Грозный, Вячеслав Викторович, Михайличенко, Алексей Александрович, Водян, Валерий Иванович, Соловьев, Вячеслав Дмитриевич, Яковенко, Павел Александрович, Носов, Виктор Васильевич, Юрий Васильевич, Дьячук-Ставицкий, Михайлович, Горбенко, Мстислав Мстиславович, Давидян, Нельсон Амаякович, Трошкин, Владимир Николаевич, Савлохов, Борис Сосланович, Михальчук, Виктор Ильич, Сабо, Жожев Жожефович, Лукашенко, Виктор Авраамович, Турянчик, Василий Юрьевич, Яременко, Людмила Леоновна, Александр, Гулевски Петрович, Балан, Иван Дмитриевич, Шапошников, Сергей Иосифович, Черкасск iий, Матвей Леонтьевич, Баркалов, Алексей Степанович, Косик, Владимир Сергеевич, Журавко, Валерий Викторович, Макаров, Олег Александрович, Бузаев, Владимир Никитич, Яблуновский, Анатолий Владимирович, Грабинский, Владимир Александрович, Васильев, Василий Александрович, Узун, Геннадий Гаврилович, Манзуля, Владимир Романович, Савлохов, Руслан Сосланович, Зусер, Юрий Михайлович, Обединский, Александр Петрович, Курганский, Андрей Викторович. Выдержка: Олег Владимирович Блохин (укр.; 5 ноября 1952, Киев) — советский футболист (нападающий), обладатель множества рекордов советского футбола. После окончания карьеры футболиста стал тренером. В настоящее время — главный тренер сборной Украины по футболу. Олег Владимирович считается одним из лучших футболистов в истории советского футбола. Обладатель «Золотого мяча» (1975). Мастер спорта международного класса СССР (1975), Заслужен…

Оксимирон: Русские идут

Если вы никогда не слышали об Оксимироне, то вы, вероятно, не русский.

Новый матч 30-летнего рэпера на российском канале VersusBattlesRU набрал более миллиона просмотров за день — подвиг, к которому не приближался ни один западный ведущий.

Босс лиги

Реставратор даже игриво насмехался над англоязычными лигами по этому поводу в Твиттере:

Мы только что набрали 1 миллион просмотров за 1 ДЕНЬ благодаря русской рэп-баттле: https://t.co/rAGWKmn6o3 @twitteurgh @Organikhiphop @Smackwhite UR MOVE:) RT

— Restorator (@Restorator51) 13 апреля 2015 г.

И получил 1000 ретвитов.

BattleRap.com обратился к Oxxxymiron за информацией о русской баттл-сцене, которая, казалось бы, появилась из ниоткуда.

BattleRap.com: Итак, прежде всего, кто вы?

Я Оксимирон, настоящее имя Мирон Федоров. Я русский рэп-исполнитель. Чтобы дать вам примерное представление, я вхожу где-то в Топ-10 или Топ-15 русскоязычных рэперов по известности, просмотрам и посещаемости концертов. На данный момент я выпустил альбом и два микстейпа, а последние четыре года активно гастролирую по русскоязычному миру.Я также всегда боролся в той или иной форме, как на улице, так и в Интернете.

А вы русский рэпер со степенью по английской литературе Оксфордского университета в Великобритании? Как именно все это сошлось?

Чтобы еще больше запутать вас, я также провел большую часть своей жизни в Германии, где еще подростком начал читать рэп на немецком языке. Мой отец — сумасшедший ученый, работавший в разных университетах, поэтому мы много переезжали, когда я был ребенком.

В какой-то момент мы поселились в У.К. и я закончили тем, что поступили в Оксфордский университет, что, я думаю, сделало меня сертифицированным ботаником баттл-рэпа. Однако не принимайте меня за богатого мальчика из высшего класса из-за Оксфорда, мое прошлое гораздо более запутанно. От жизни и рэпа в Каннинг-Тауне, Лондоне, который является одним из беднейших районов Великобритании, до работы на теневых российских мультимиллионеров — я видел в своей жизни очень контрастные и странные вещи. Что, наверное, очень русское.

Ваша битва с Crip-A-Crip — самая просматриваемая на канале VersusBattleRU — около 2.8 миллионов просмотров за год, но ваша битва с Johnyboy близка к тому, чтобы пройти это примерно через неделю. Почему битва набирает столько просмотров?

Мой баттл с Crip-a-Crip (наверное, не очень удачное название для человека, не связанного с бандой, я знаю) был клипом, положившим начало баттл-рэп-мании в России. В то время все это было еще очень дилетантски: мой оппонент, хотя и уважаемый ветеран хип-хопа, совершенно забыл о своих барах, толпа была мертва, а операторская работа дерьмовая. Прием также был очень неоднозначным, поскольку российские поклонники рэпа привыкли только к фристайл-баттлам и почему-то восприняли новый письменный формат акапеллы как фальшивку.Но с тех пор вся эта битва просто взорвалась.

Мой последний оппонент сам по себе известен на сцене, эдакое нечестивое дитя Эминема и Джастина Бибера, и уже год вызывает меня, так что это был своего рода самый ожидаемый русский баттл. Вдобавок ко всему, люди также обычно считают это самым зрелищным русским сражением на данный момент. Но никто не ожидал миллиона просмотров за день и двух миллионов за четыре дня, это пиздец. Насколько я знаю, это мировой рекорд по боям.

Какая русская сцена? Много ли бойцов/лиг? Чем она отличается от западной сцены?

Российские аналоги SMACK/KOTD/Don’t Flop были построены с нуля за последние два-три года. Есть три боевые лиги. Меньшие, SLOVO и FRESH BLOOD, очень похожи на то, какими были KOTD или Don’t Flop в свои ранние годы, с ведущими, которые в основном неизвестны за пределами мира баттлов, борются за титул. В настоящее время они часто получают солидные просмотры, исчисляемые сотнями тысяч.

Связанные : Лучшие битвы без флопа 2014 года

Что вам, вероятно, покажется более необычным, так это боевая лига, в которой я соревнуюсь, ПРОТИВ. Представьте себе боевую лигу США, полную мейнстримных рэп-исполнителей из списков A, B и C, сражающихся друг с другом: не только Кэссиди, но и рэперы калибра Лил Уэйн или Рик Росс. Примерно так и происходит с VERSUS в России.

Против толпы. Фото Rayterov.com.

Например, один участник, Noize MC, входит в Топ-3 или Топ-5 российских рэп-исполнителей по известности.Другие, такие как Гарри Топор, ST или я, регулярно дают сольные концерты на аншлаговых площадках. Другие были популярны 5 или 10 лет назад и используют VERSUS как способ вернуться в игру.

Так что на самом деле это тип боевой лиги, беспрецедентный для Запада: в то время как вы, ребята, получили широкое распространение только в последние несколько лет, VERSUS в России был с самого начала, что также объясняет его популярность; многие баттлы набрали более 500 000 или даже миллион просмотров.

Есть, однако, серьезные недостатки в плане качества: как только популярные рэперы выходят на баттл-арену, большинство из них оказываются похожими на Canibus, а не на Cassidy или Madchild.

Связанный : Была ли Кэссиди против Дизастера самой большой битвой?
Связанные : Мэдчайлд против Дейлита

Многие российские рэперы со временем просто освоились и обленились, думая, что могут спрятаться в изолированной скорлупе из-за языкового барьера с Западом, так как большинство русских детей не понимают английский и очень смутно понимают, чем занимается ведущий. навыки должны быть. Так что к сожалению качество рифм и флоу в русском рэпе до недавнего времени было просто фигня, но сейчас это быстро меняется.

Фото VersusBattleRU.

VERSUS также разоблачил некоторых из этих известных рэперов, которые были достаточно дерзкими, чтобы думать, что их мейнстримный статус каким-то образом поможет им блистать вживую. Как вы можете себе представить, людям нравилось смотреть, как известные рэперы унижают себя на публике, поэтому все это только росло, и все больше и больше известных артистов понимали, что, если они действительно подготовятся и улучшат свои навыки, они могут получить огромную прибыль от борьбы.

Кто это смотрит?

На данный момент VERSUS смотрят не только фанаты хип-хопа, самые разные люди смотрят его ради развлечения.

Насколько велики события?

Большинство баттлов небольшие, по приглашениям, но было несколько так называемых «главных событий» на сцене, и каждый из них собирал около 1000 человек. Кроме того, FRESH BLOOD и VERSUS управляются одним и тем же парнем, Restorator, так что неизвестные баттл-эмси из FRESH BLOOD потенциально могут сразиться с некоторыми из популярных артистов.

Среди молодых российских конферансье много замечательных талантов, как в баттлах, так и вне их (т.грамм. трэп стал очень популярен, ведь трэп и баттл-рэп в наши дни являются двумя главными навязчивыми идеями в русском хип-хопе).

На Западе баттл-рэп обычно подразумевает возможность сказать что угодно, даже если это шокирует или оскорбляет. Россия не обязательно известна своим слабым отношением к свободе слова. Как это влияет на русскую баттл-сцену?

До сих пор не было попыток подвергнуть цензуре сцену боя, и я очень надеюсь, что не будет, хотя нынешняя политическая обстановка такова, что может случиться все что угодно.Политика также не была большой темой в русском баттл-рэпе, лишь несколько мимолетных упоминаний были опущены то здесь, то там.

Фото VersusBattleRU.

Однако то, что происходит в течение некоторого времени, является своего рода общественным протестом против баттл-рэпа в российском хип-хопе, когда более консервативные рэперы считают саму концепцию оскорбления друг друга для развлечения аморальной, опасной и вообще чуждой. не как безобидный вид спорта. Русская культура находится под сильным влиянием обычаев, в том числе тюремных обычаев и кодексов.Многое из того дерьма, которое на Западе считается чрезмерным развлечением, здесь может означать серьезные проблемы, особенно если чью-то семью оскорбляют или чья-то гетеросексуальность ставится под сомнение.

Тем не менее, в целом, я думаю, что за последние несколько лет люди немного расслабились и начинают понимать разницу между рэп-баттлами и реальной жизнью, где эти коды, очевидно, все еще применимы.

Ты тоже читаешь рэп на английском?

Я никогда в жизни не написал ни строчки рэпа или стихов на английском языке.Мой гастрольный ди-джей и битмейкер Порчи, который также очень больной певец/ведущий из Лондона, годами пытался убедить меня писать на английском, но я всегда отвечал, говоря, что хочу быть одним из лучших, а не одним из лучших. среди многих.

Я реалист, поэтому наблюдая за всем этим невероятным талантом в западном хип-хопе, перспектива перехода на иностранный язык (хоть я им вполне свободно владею) и начинать с нуля выглядит безрадостной. Это я просто честен. Кроме того, мне еще многое предстоит доказать и достичь в русском языке, как автору песен, так и баттл-рэперу.

Оксимирон у микрофона.

Но с другой стороны, я не хочу слишком уж устраиваться, я не хочу быть таким, как другие русские рэперы, почивающие на лаврах к 30 годам. Это не я. Так что теперь, когда несколько дней назад мы внезапно привлекли внимание Запада, я бы солгал, если бы сказал, что не думаю о том, чтобы делать что-то на английском языке.

Вы следите за западной сценой?

Я слежу за западной баттл-сценой с тех пор, как она появилась на чемпионате мира по рэпу 2005 года и в баттлах Jump Off.Несколько других российских рэперов (те, кто говорят по-английски и в целом более прогрессивны) также явно выполняли свою домашнюю работу за последние несколько лет. Владельцы SLOVO, мистер Хайд и PLC, определенно смотрели много западных баттлов, я думаю, они даже начали свою лигу после того, как были впечатлены битвой Марка Гриста против Blizzard.

Что касается меня, то я практически слежу за всей англоязычной сценой, от Pat Stay и Daylyt до самых малоизвестных названий Don’t Flop, а также за немецкой лигой Rap am Mittwoch, которая видела очень крутые выступления .

Связанные : Все о Daylyt

Есть ли шанс, что мы увидим вас на KOTD «World Domination 5»?

Реставратор сказал мне, что вчера был на связи с KOTD.

Возможны две проблемы. Во-первых, я никогда не читал рэп на английском; но опять же, я слушаю западный хип-хоп уже 17 лет, так что, может быть, это только начало. Я имею в виду, что это сделал Нильс м/ Скиллс, и он был болен по-своему. С той лишь разницей, что он, насколько я знаю, не большой художник в Норвегии, а я в России, так что это окажет на меня большее давление, но это круто.

Связанные : Лучшие битвы KOTD 2014 года

Оксимирон играет шоу. Фото Кристины Москвиной.

Вторая проблема, более важная, заключается в том, что WD5 объявлен на 2015 год, а это также год выхода моего второго альбома, за которым следует большой тур. Альбом занял первое место в рейтинге самых ожидаемых русских рэп-альбомов 2015 года по версии главного российского хип-хоп сайта The-Flow.ru (я не хвастаюсь, просто пытаюсь дать вам представление о том, каков для меня этот год). ).В сочетании с тем фактом, что фэны ждут моего альбома уже около трех лет, вы можете себе представить, что 2015 год — не самое подходящее время для меня, чтобы попробовать баттл-рэп на английском языке — то, что мне нужно будет использовать всю свою силу и время подготовиться, чтобы не облажаться.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.